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- ItemNon-invasive diagnostic for steatotic liver disease: a proposal for primary health care(2025) Spencer Sandino, María de los Ángeles; Ferreccio Readi, Catterina; Barrera Martínez, Francisco; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de MedicinaSteatotic Liver Disease (SLD), formerly known as “fatty liver,” is the most common chronic liver condition worldwide, capable of progressing silently from simple steatosis to fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. In June 2023, an international consensus led by Rinella et al. redefined this spectrum under the umbrella term SLD, with subcategories including MASLD (Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease), MetALD (Metabolic Dysfunction Associated Alcohol Related Liver Disease), ALD (Alcohol Related Liver Disease), Specific aetiologies, and cryptogenic. MASLD, driven by obesity, type 2 diabetes, and hypertension, now affects roughly one quarter of adults globally, and in Chile, its prevalence more than doubled from about 23 % in 2000 to nearly 48 % in 2019, mirroring national increases in metabolic risk factors. Because MASLD and related phenotypes are often clinically silent until advanced stages, late diagnosis incurs higher healthcare costs, delays treatment, and worsens outcomes. Lifestyle modification, diet, exercise, and weight loss remain the cornerstone of early management but are increasingly ineffective as fibrosis advances. In the absence of systematic screening programs in Chile’s primary healthcare system, many at-risk individuals go unidentified until complications arise. To address this, the thesis developed and validated non-invasive diagnostic strategies tailored for resource-limited primary care settings, decentralizing detection and enabling timely intervention. Using two large cohorts—the rural Maule Cohort (MAUCO) of 9,013 adults aged 40–74 and the Chile Biliary Longitudinal Study (Chile BiLS) of over 4,338 women with gallstone disease—the work first showed that applying the new SLD classification identifies additional high risk individuals missed by NAFLD and MAFLD criteria, uncovering metabolic profiles linked to elevated fibrosis and cardiovascular risk. Standardized ultrasound readings in Chile BiLS, supported by rigorous training protocols, achieved substantial intra-observer consistency and acceptable inter-observer agreement, demonstrating that point of care ultrasound can reliably serve as a first-line screening tool. Finally, in a nested MAUCO+ trial of 456 high-risk participants, two logistic regression models were developed—one based solely on anthropometry and routine laboratory tests (age, sex, BMI, waist circumference, lipids, insulin, CRP, and ALT) and another incorporating ultrasound. Both models outperformed the Fatty Liver Index: the non-imaging model achieved 81 % sensitivity and 71 % specificity (AUC = 0.79), while the imaging-enhanced model reached 92 % sensitivity and 71 % specificity (AUC = 0.88). By demonstrating that the SLD framework more inclusively identifies those at risk, that ultrasound can be reliably deployed in primary care, and that simple predictive algorithms yield high diagnostic accuracy, this thesis offers a practical roadmap for integrating SLD screening into Chile’s health system. Decentralized, algorithm-driven detection can facilitate early lifestyle interventions, slow disease progression, optimize resource allocation, and ultimately reduce liver-related morbidity and mortality, supporting policy shifts toward nationwide screening initiatives and serving as a model for other Latin American countries facing rising metabolic and hepatic disease.
- ItemEarly inhibition of the ATX-LPA axis modulates YAP/TAZ signaling and mitigates dystrophic progression in δ-SACOGLYCANOPATHY mice(2025) Gutierrez Rojas, Cristian Armando; Carvajal Cabrera, Jorge; Brandan, Enrique; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de MedicinaSarcoglycanopathies, a type of limb girdle muscle dystrophy, are caused by mutations in the genes encoding sarcoglycans (α, β, γ, and δ) that can destabilize the dystrophin-associated glycoprotein complex at the sarcolemma. This leaves muscle fibers vulnerable to damage after contraction, followed by inflammatory and fibrotic responses, resulting in muscle weakness and atrophy. In different tissues, two signaling pathways have been implicated in inflammation and fibrosis: autotaxin-lysophosphatidic acid (ATX-LPA) and yes-associated protein 1/transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (YAP/TAZ). LPA, synthesized by ATX, can act as a pleiotropic molecule due to its multiple receptors. The two Hippo pathway effectors, YAP/TAZ, can be dephosphorylated by LPA and translocated to the nucleus. They induce several target genes, such as CCN2/CTGF, involved in fibrosis and inflammation. However, no detailed characterization of these processes and pathways in the development of sarcoglycanopathy or the effect of early inhibition of this axis has been evaluated in skeletal muscle.Using the δ-sarcoglycan knockout mouse model (Sgcd-/-), the study investigated components of these pathways, muscle regeneration, inflammatory and fibrotic responses, and muscle function of different skeletal muscles (triceps-TR, gastrocnemius-GST, diaphragm-DFG, tibialis anterior-TA, and extensor digitorum longus-EDL) during the development of δ sarcoglycanopathy in the first two months of life. In addition, the effect of early ATX-LPA axis inhibition on inflammatory profile, ECM component deposition, muscle function and regenerative capacity was evaluated using PF8380 (ATX inhibitor) and Ki16425 (LPA1 antagonist). Sgcd-/- mice showed early dystrophic features (fiber damage/necrosis, centrally nucleated fibers, and regenerated fibers) followed by later fiber size reduction in TR, GST, and DFG. These changes are concomitant with an early inflammatory and fibrotic response in these muscles. Early impairments in force generation in the TA and EDL, resistance to mechanical damage in the EDL, and running ability were also observed in these mice. Furthermore, these animals showed early dysregulation of the ATX-LPA axis and the YAP/TAZ signaling pathway in the muscles. Interestingly, inhibition of the ATX-LPA axis with either inhibitor modulated YAP/TAZ signaling, ameliorated the inflammatory and fibrotic response in the muscle studied, and improved muscle performance and running ability in Sgcd-/- mice.This study provides compelling evidence that the ATX-LPA axis and YAP/TAZ signaling pathway are dysregulated in skeletal muscle of Sgcd-/- mice from an early age. These molecular alterations coincide with the development of fibrotic and inflammatory responses in this disease model. Importantly, our findings demonstrate that targeted inhibition of either ATX or LPA1 results in significant amelioration of these pathological processes. These results not only advance our understanding of the molecular mechanisms underlying muscular dystrophy but also identify the ATX-LPA axis as a promising therapeutic target for intervention.
- ItemHnRNPK and HuR are regulators of ires-mediated translation initiation of the mouse mammary tumot virus and the human tcell leukemia virus type-1 mRNAs(2025) Mendonça, Dafne Silva Furtado de; López Lastra, Marcelo Andrés; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de MedicinaRiesgos multifactoriales, incluyendo factores genéticos e infecciones virales, pueden conducir al crecimiento celular incontrolable y atípico observado en cáncer. La desregulación de las proteínas de unión al RNA (RBPs) pueden causar una expresión proteica anormal y por modificaciones postraduccionales de éstas pueden contribuir a la tumorigénesis y a la adquisición de resistencia a fármacos quimioterapéuticos, aumentando la expresión de oncogenes o reduciendo la expresión de genes supresores de tumores. El microambiente tumoral caracterizado por múltiples condiciones de estrés obliga a las células a adaptarse y conservar energía, disminuyendo la traducción global del ARN mensajero (ARNm) al inhibir el inicio de la traducción cap-dependiente. No obstante, la síntesis de proteínas involucradas en la respuesta al estrés se mantiene mediante un mecanismo de iniciación de la traducción cap-independiente, utilizando un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). Se han descrito elementos IRES en ARNm oncogénicos, como c-myc, RBPs como el antígeno R humano (HuR) y miembros de la familia de la ribonucleoproteína nucleares heterogéneas (hnRNP), como hnRNPK, han sido identificados como reguladores clave de la iniciación de la traducción mediada por IRES de ARNm oncogénicos, lo que contribuye a la progresión tumoral o a la resistencia a la quimio/radioterapia. Las RBPs que regulan la iniciación de la traducción mediada por IRES se denominan factores que actúan en trans sobre el IRES (ITAFs). Los agentes infecciosos, como el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1), agente causal de a leucemia/linfoma de células T en adultos, y el virus del tumor mamario murino (MMTV), asociado con el cáncer de mama en humanos, son responsables del 18 % de todos los casos de cáncer en el mundo. Los ARN de HTLV-1 y MMTV posee una actividad IRES regulada por ITAFs. Esta observación nos llevó a cuestionarnos si RBPs, como HuR y hnRNPK, asociadas con el cáncer, actuarían como ITAFs para los IRES de MMTV-1 y HTLV-1. Para responder a esta duda, se transfectaron células HEK293T y HeLa con un vector bicistrónico (dl MMTV IRES o dl HTLV-1 IRES) junto con un plásmido que codifica para la proteína de interés (hnRNPK o HuR). La distribución de las proteínas sobreexpresadas se visualizó mediante inmunofluorescencia. Se midió la actividad de la luciferasa para determinar la función de IRES. Se realizaron ensayos de Western blot para monitorear la sobreexpresión de proteínas y se realizó RISH-PLA para determinar la proximidad proteína-ARN. Este estudio establece que tanto las proteínas hnRNPK como HuR se distribuyen en el núcleo y el citoplasma. En células, la sobreexpresión de hnRNPK incrementó la actividad del IRES de MMTV, y la dimetilación asimétrica de hnRNPK mediada por la proteína arginina metiltransferasa 1 indujo significativamente la capacidad de esta proteína de promover la actividad del IRES de MMTV. Por otro lado, HuR disminuyó la actividad del IRES de HTLV-1 mientras aumentó la del IRES de MMTV. Además, se estableció que hnRNPK se encontraba en estrecha proximidad con el IRES del dl HTLV-1, lo que sugiere una interacción proteína-mRNA. Este trabajo proporciona evidencia de RBPs relacionadas con el cáncer, HuR y hnRNPK, actúan como ITAFs y regulan el inicio de la traducción mediada por IRES de los ARN de los oncoretrovirus MMTV y HTLV1. Además, las modificaciones postraduccionales de hnRNPK pueden afectar su efecto sobre la actividad de IRES. Comprender este mecanismo puede revelar posibles dianas terapéuticas para las infecciones retrovirales asociadas con el cáncer.
- ItemDeterminación del nivel de PEEP óptima calculado de acuerdo con mecánica respiratoria y al desempeño cardiovascular en pacientes con síndrome de distres respiratorio agudo, mediante el análisis de la variación cíclica de la impedancia torácica medida por tomografía de impedancia eléctrica(2024) Carpio Cordero, David Bernardo; Retamal Montes, Jaime; Hurtado Sepúlveda, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de MedicinaLa presión positiva al final de la espiración (PEEP) es un componente clave en las estrategias de ventilación mecánica protectora para pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo. Su uso adecuado está relacionado con la mejora de la oxigenación y la mecánica pulmonar, ya que previene el colapso de los alvéolos inestables, optimiza el reclutamiento alveolar y reduce el estrés cíclico, minimizando la apertura y colapso repetitivo de los alvéolos. La determinación del nivel óptimo de la PEEP se realiza mediante una maniobra de reclutamiento alveolar la cual consiste en aumentar progresivamente la presión total en las vías aéreas hasta lograr la apertura de la mayoría de los alvéolos colapsados. Posterior a ello, se reduce gradualmente la PEEP, seleccionando el nivel que esté asociado con la mejor distensibilidad del sistema respiratorio. No obstante, esta maniobra, al generar aumentos supranormales de la presión intratorácica, puede inducir un deterioro hemodinámico, manifestándose como disfunción ventricular derecha y asociarse a un peor pronóstico en pacientes críticos. Nuestro estudio se centró en la monitorización no invasiva de variables hemodinámicas y respiratorias durante una maniobra de reclutamiento alveolar en pacientes con distrés respiratorio agudo, utilizando termodilución transpulmonar para medir el volumen sistólico y tomografía de impedancia eléctrica para evaluar la impedancia pulsátil torácica. 13 Como resultado la maniobra de reclutamiento alveolar produjo cambios cardiopulmonares esperados como cambios en la función cardiaca (GC – GEF), mejoría del intercambio gaseoso (SpO2, SaO2/FiO2), disminución del mismatch pulmonar (QS/QT), homogenización de la ventilación (GI-IR) y optimización de la mecánica pulmonar (DP CRS). Mostró una correlación débil entre la variación de la impedancia pulsátil pulmonar y el volumen sistólico. No obstante, esta correlación mejoró en pacientes con IMC < 30. En conclusión, la metodología demostró ser factible y permitió la observación de los efectos fisiológicos esperados de la interacción cardiopulmonar. Además, se evidenció la viabilidad de evaluar cambios regionales en la relación ventilación-perfusión, subrayando la importancia de ajustar la monitorización hemodinámica según la composición corporal en futuras investigaciones.
- ItemTheta modulation of hippocampal activity during distinct brain states(2025) Caneo Contreras, Mauricio Andrés; Fuentealba, Pablo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Sociales; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química y Farmacia; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de MedicinaTheta oscillations in the brain play a pivotal role in coordinating behavior across different states. We characterized how distinct brain states (wakefulness and sleep) modulate theta oscillations and associated neural activity in the hippocampus (CA1d and DG) and subcortical regions (SuM, LS, and HyP). Using electrophysiological recordings, we found that theta power and frequency in CA1d and SuM are significantly higher during active exploration (AE) compared to REM sleep. Functional connectivity, evaluated through phase coherence, revealed increased synchrony between CA1d-SuM and SuM-DG pairs during AE. Spike activity exhibited higher firing rates during AE and quiet wakefulness (QW) compared to REM sleep, with stronger spike-theta coupling observed in REM sleep. Additionally, changes in theta power in CA1d, DG, LS, and HyP correlated with speed and acceleration during AE, indicating that these oscillations dynamically reflect locomotor parameters. Our findings underscore how theta oscillations and neural activity adapt to different brain states to support sensorimotor integration and cognitive functions.