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- ItemReelina regula la localización y dinámica lisosomal a través de las GTPasas Rab7 y Arl8b en la línea celular dopaminérgica MN9D(2025) Pacheco Zapata, Aníbal Alejandro; Marzolo Canales, María Paz; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias BiológicasLos lisosomas son organelos encargados de degradar moléculas y otros organelos celulares. Interesantemente la función lisosomal depende de su localización. La concentración perinuclear de lisosomas favorece funciones degradativas y metabólicas, mientras que su localización periférica facilita la migración y la autofagia. La movilización lisosomal depende del citoesqueleto de microtúbulos y los motores asociados, kinesinas y dineínas, que permiten el tráfico vía microtúbulos. Por otro lado, las GTPasas lisosomales Rab7 y Arl8b, median la interacción con los motores moleculares, regulando el tráfico lisosomal. Los lisosomas son particularmente importantes en neuronas, donde cumplen funciones de neuroprotección y regulación de la homeostasis.Reelina es una glicoproteína secretada que cumple roles relevantes en el neurodesarrollo y la adultez, regulando procesos de polarización, migración y de plasticidad sináptica respectivamente. Además, se le ha reconocido un papel neuroprotector en patologías como Alzheimer y Parkinson. No hay, hasta el momento, antecedentes que vinculen a Reelina con la funcionalidad, localización y dinámica lisosomal en neuronas.En esta tesis, se exploró si Reelina regula la localización y dinámica lisosomal y de manera dependiente a Rab7 y Arl8b, en la línea celular dopaminérgica MN9D. Los resultados mostraron que Reelina aumenta la localización periférica y dinámica lisosomal, estimulando el tráfico tanto anterógrado como retrógrado dependiendo de la temporalidad. Además, Rab7 y Arl8b resultaron ser determinantes para los efectos inducidos por Reelina sobre los lisosomas.En resumen, se encuentra una nueva función de Reelina, como regulador de la dinámica lisosomal, potencialmente relevante para la homeostasis celular.
- ItemCharacterization of neutrophils subpopulation produced in response to Streptococcus pneumoniae infection in a murine model(2025) Silva Rodríguez, Pedro Hugo; Barrera Rojas, Nelson Patricio; Bueno Ramírez, Susan; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias BiológicasStreptococcus pneumoniae es una bacteria Gram-positivo y la principal causa de neumonía bacteriana en todo el mundo, afectando principalmente a infantes y personas de edad avanzada. El ciclo infeccioso de esta bacteria comienza con la colonización del tracto respiratorio superior, seguida por la infección del tracto respiratorio inferior. Allí, la bacteria entra en contacto con células epiteliales e inmunes, lo que desencadena la respuesta inmune y el proceso inflamatorio en los pulmones. Los neutrófilos son células inmunes granulocíticas de vida corta y forman parte de la primera línea de defensa del organismo. En la respuesta inmune generada en los pulmones, los neutrófilos desempeñan un papel crucial en la eliminación del patógeno a través de fagocitosis, degranulación y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los neutrófilos también son capaces de controlar la inflamación excesiva en infecciones respiratorias mediante la liberación de citoquinas antiinflamatorias, como IL10. Además, cada vez hay más evidencia de que los neutrófilos son altamente heterogéneos, lo que podría tener consecuencias desconocidas en la progresión de la enfermedad. En este contexto, se han identificado subpoblaciones de neutrófilos en pulmones de ratones sanos e infectados con Streptococcus pneumoniae denominadas FSChigh y FSClow. Sin embargo, aún no está claro si estas subpoblaciones tienen roles específicos durante la infección o funciones de la respuesta inmune. Basado en esto, la hipótesis de esta tesis es que, los neutrófilos de médula ósea de ratón son intrinsecamente heterogéneos y que durante la etapa temprana de la infección por Streptococcus pneumoniae existen dos subpoblaciones de neutrófilos con funciones distintas, donde la proporción de estas subpoblaciones cambia en el tiempo. Para evaluar la hipótesis, primero determinamos la cinética de reclutamiento de las subpoblaciones de neutrófilos en los tiempos iniciales, concluyendo que a las 12 hpi hay un aumento significativo de las subpoblaciones de neutrófilos en los pulmones. Además, evaluamos el patrón de marcadores de membrana en neutrófilos purificados de la médula ósea y observamos que, incluso después de la aislamiento y sin tratamiento, los neutrófilos son altamente heterogéneos y pueden agruparse según sus patrones de marcadores de membrana. Posteriormente, para determinar si ambas subpoblaciones de neutrófilos tienen funciones específicas, aislamos ambas subpoblaciones a las 12 y 24 hpi desde los pulmones y realizamos un análisis de RNA-seq. Los resultados indican que los neutrófilos FSChigh aumentan vías celulares asociadas a la degranulación y la formación de NETs; sin embargo, no fue posible analizar el RNA de los neutrófilos FSClow. Un RNA-seq realizado en neutrófilos totales purificados de pulmón mostró que el perfil transcriptómico es diferente a lo observado en los neutrófilos FSChigh por sí solos, donde funciones como la degranulación están disminuidas. Sin embargo, debido a que se utilizaron distintas metodologías para aislar los neutrófilos, no es posible atribuir estas diferencias solo a la presencia/ausencia de los neutrófilos FSClow. En conjunto, estos resultados concuerdan con las hipótesis propuesta y muestran la plasticidad de los neutrófilos durante las infecciones bacterianas.
- ItemEstudio de los efectos del estetrol sobre líneas celulares y un modelo in vivo de endometriosis(2025) Maldonado Flores, Gabriel Esteban; Moreno Mauro, Ricardo D.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias BiológicasEl estetrol (E4) es un estrógeno natural producido principalmente por el hígado fetal humano, que ha demostrado efectos antiproliferativos en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama. No obstante, su impacto en otras patologías estrogénicas, como la endometriosis, aún no ha sido explorado. Esto es relevante dado que las terapias actuales para la endometriosis se basan en análogos de estradiol y progesterona, por lo que existe una necesidad de tratamientos que conserven los efectos beneficiosos de los estrógenos y potencien la acción antiproliferativa de la progesterona. En este estudio se planteó la hipótesis de que el estetrol inhibe la proliferación celular en endometriosis. El objetivo fue evaluar si el tratamiento con estetrol reduce la proliferación en líneas celulares de endometriosis mediante el análisis de confluencia, estado redox, ciclo celular y expresión de receptores de progesterona. Además, se investigó en un modelo murino si el estetrol, solo o en combinación con progesterona, disminuye la proliferación y angiogénesis. In vitro, el estetrol redujo el estado redox celular y aumentó la expresión total del receptor de progesterona. In vivo, la combinación de estetrol y progesterona disminuyó los niveles del marcador proliferativo Ki67 en las lesiones y revirtió el aumento del marcador proangiogénico VEGF inducido por la progesterona. Estos hallazgos proporcionan la primera evidencia de que el tratamiento combinado de estetrol y progesterona puede reducir la proliferación y angiogénesis en endometriosis, apoyando su potencial como una estrategia terapéutica innovadora para esta enfermedad.
- ItemExploring interdependencies between social and ecological dimensions of climate change impacts: from natural to human-modified environments(2025) Carvajal León, Mario Andrés; Gelcich, Stefan; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias BiológicasLas presiones del cambio climático han causado impactos observables tanto en entornos naturales como dominados por el hombre, alterando significativamente la forma en que ambos se relacionan entre sí. Estas presiones están influyendo en múltiples dimensiones, incluyendo A) los sistemas de producción agroganadera, amenazando la seguridad alimentaria, B) los ecosistemas naturales, afectando a especies clave que mantienen el equilibrio de los ecosistemas, y C) las comunidades tradicionales, alterando los estilos de vida y las prácticas de las comunidades humanas dependientes de recursos naturales limitados. Esta tesis explora impactos del cambio climático sobre dimensiones sociales y ecológicas, evidenciando realidades particulares, así como su vinculación armónica bajo determinadas visiones de futuro. En primer lugar, se estiman los patrones globales de estrés térmico en las principales especies ganaderas, mostrando dónde y cuándo se esperan impactos significativos en escenarios futuros de aumento de la temperatura (escala global). En segundo lugar, se estima el potencial bioenergético global de las especies suculentas en tierras de cultivo abandonadas, analizando las interdependencias y oportunidades de estas especies en un escenario de bioenergía y secuestro de carbono en un planeta cada vez más árido (escala global). En tercer lugar, se estudia el efecto del cambio climático sobre la dinámica poblacional de una especie ingeniera de ecosistemas en bosques templados del sur de Chile (Campephilus magellanicus) (escala local), evidenciando que los impactos del cambio climático son observables tanto para la actividad humana como para la biodiversidad. Finalmente, se estudian percepciones ante el cambio climático, particularmente como la capacidad adaptativa y algunas de sus dimensiones son percibidas por miembros de comunidades costeras del centro-sur de Chile. Los resultados presentados en esta tesis buscan aportar evidencias de diferentes dimensiones sociales y ecológicas en torno al cambio climático, cuyas particularidades son analizadas desde múltiples marcos conceptuales y metodológicos. Las perspectivas presentadas en este trabajo buscan evidenciar una diversidad de visiones de futuro en torno al desarrollo humano y su relación armónica con el medio natural desde una mirada de cambio global.
- ItemApoE4 reduces cortical embryonic neurogenesis(2025) Gherardelli Brooks, Camila; Inestrosa Cantín, Nibaldo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias BiológicasLa apolipoproteína E (ApoE) es una proteína que se une a lípidos y existe en tres isoformas principales: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Cada isoforma presenta características estructurales y funcionales distintas que modulan diferencialmente la función cerebral. Por ejemplo, el polimorfismo de ApoE es el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, y la presencia de ApoE4 aumenta significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad. Adicionalmente, ApoE4 se ha asociado con una reducción del grosor cortical, un deterioro acelerado de la memoria y una función cognitiva deficiente, mientras que ApoE2 parece ser protector, ya que se correlaciona con un mayor grosor cortical y una mayor resistencia neuronal en comparación con ApoE3. Aunque los efectos de ApoE suelen estudiarse en adultos y en relación con el envejecimiento, evidencia emergente sugiere que su influencia comienza temprano en la vida. De hecho, los bebés portadores de ApoE4 ya muestran alteraciones corticales, lo que indica que las isoformas de ApoE pueden moldear el desarrollo cerebral y establecer las bases para futuros resultados cognitivos. Para investigar estos efectos tempranos, generamos organoides cerebrales humanos para analizar el impacto de las isoformas de ApoE en la neurogénesis cortical. Nuestros hallazgos demuestran que los organoides que expresan ApoE4 exhiben neurogénesis prematura a expensas de la producción de progenitores neuronales, lo que reduce la generación de neuronas corticales. Por el contrario, los organoides con ApoE2 favorecen la generación de progenitores corticales, lo que resulta en un mayor número de neuronas corticales. El análisis de ARN de célula única y los estudios funcionales revelaron que ApoE4 induce amplios cambios en la expresión génica de los progenitores neuronales, con alteraciones significativas en vías asociadas al ciclo celular. Además, el análisis de cerebros post mortem de adultos jóvenes portadores de ApoE4 confirmó una reducción en el número de neuronas de las capas superiores de la corteza. En conjunto, nuestro estudio esclarece cómo ApoE altera la neurogénesis cortical durante el desarrollo cerebral, lo que podría aumentar la susceptibilidad al deterioro cognitivo en etapas posteriores de la vida.