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    Impacto de consorcios microbianos productores de metabolitos neuroprotectores en un modelo de neurodegeneración animal
    (2024) Ovalle Alava, Aline Michelle; Garrido Cortés, Daniel; Sierralta Jara, Jimena; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
    El microbioma intestinal humano representa un ecosistema microbiano diverso y complejo que cumple importantes funciones que inciden sobre la salud del huésped. En los últimos años se ha evidenciado su influencia sobre enfermedades del sistema nervioso donde la comunicación bidireccional definida como eje microbioma-intestino-cerebro desempeña un rol fundamental. En esta comunicación la producción de neurometabolitos por el microbioma intestinal ha mostrado ser clave en la modulación del sistema nervioso. En particular GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC), ha exhibido un rol en la modulación de la depresión, ansiedad y en la neurodegeneración. Asimismo, butirato, uno de los ácidos grasos de cadena corta que cumple funciones fisiológicas importantes en el huésped, ha mostrado mantener la barrera hematoencefálica, regular procesos neuroinflamatorios y tener un efecto neuroprotector.El estudio del impacto del microbioma intestinal sobre enfermedades del sistema nervioso se ha llevado a cabo mediante el uso de sistemas in vitro y modelos animales donde se evalúa el tratamiento del efecto de una o más cepas bacterianas sobre una condición determinada. Sin embargo, en los últimos años, la aplicación de ingeniería de consorcios microbianos ha despertado creciente interés para el diseño racional y controlado de comunidades microbianas con funciones específicas. Este enfoque permite predecir de manera robusta la composición e interacciones microbianas claves. A pesar de las ventajas que ofrecen estos métodos, actualmente su uso no ha sido descrito en el estudio del impacto del microbioma sobre la neurodegeneración.El objetivo general de esta propuesta fue estudiar el impacto de consorcios microbianos optimizados para la producción de GABA y butirato sobre la neurodegeneración en un modelo animal. En línea con esto los objetivos específicos fueron: 1) Diseñar consorcios microbianos de bacterias intestinales optimizados para la producción de GABA y butirato; 2) Caracterizar, validar y producir los consorcios microbianos productores de GABA y butirato que se diseñaron in silico a escala de laboratorio en un biorreactor batch; 3) Evaluar la neurodegeneración en un modelo animal tras el tratamiento con los consorcios microbianos. Para lograr estos objetivos en una primera etapa se realizaron simulaciones de la comunidad microbiana con modelos a escala genómica (GSMMs) de las bacterias productoras de GABA, butirato y bacterias residentes representativas del microbioma intestinal utilizando el algoritmo de diseño de comunidades microbianas SteadyCom. Este algoritmo se implementó en el paquete COBRA de MATLAB. Posteriormente, los consorcios bacterianos optimizados in silico se evaluaron en un biorreactor batch donde se obtuvo información sobre la abundancia de las bacterias, producción de neurometabolitos y consumo de sustrato durante la fermentación. Finalmente, se estudió el efecto de uno de los consorcios sobre la neurodegeneración en un modelo de Parkinson en Drosophila melanogaster, donde se evaluó la capacidad locomotora, sobrevida, la integridad neuronal y el perfil de metabolitos sobre-expresados tras el tratamiento con el consorcios bacterianos.Los resultados indicaron que el tratamiento con el consorcio bacteriano no tiene un efecto negativo en la sobrevivencia de D. melanogaster aumentando inclusive su sobrevida. Produce un rescate fenotípico locomotor en moscas con la enfermedad de 10 y 25 días de edad. Restaura el perfil de metabolitos alterados asociados al balance energético, redox, metabolismo de aminoácidos y neurotransmisores, así como también reduce el nivel de biomarcadores asociados la enfermedad. Por último, el consorcio modula el microbioma intestinal en el modelo de Parkinson, lo que podría ser un mecanismo para reducir la patología de la enfermedad. En síntesis la presencia del consorcio bacteriano produce un cambio en la composición del microbiona intestinal de Drosophila Parkinsoniana, donde la producción bacteriana del neurotransmisor GABA y otros intermediaros metabólicos, su degradación en moléculas benéficas y la interacción con otros miembros del microbioma intestinal podría favorecer el balance del microbioma, reducir las alteraciones metabólicas de la enfermedad, mejorando la comunicación del eje microbioma-intestino-cerebro, reduciendo así los síntomas locomotores asociados a la enfermedad y logrando tener un efecto neuroprotector en un modelo de Parkinson en Drosophila melanogaster.