Role of the mechanotransducers YAP/TAZ in the response of fibro/adipogenic progenitors to TGF-β signaling. Relevance for skeletal muscle fibrosis
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2024
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Abstract
Toda célula está sujeta a fuerzas mecánicas microscópicas que controlan su forma y comportamiento. Estas señales se traducen en cambios de expresión génica a través de diversos mecanismos intracelulares entre los cuales se encuentran los factores nucleares YAP/TAZ. Aumento en la rigidez extracelular activa YAP/TAZ; una alteración mecánica común de tejidos fibróticos incluyendo el músculo esquelético a consecuencia del reemplazo patológico de células musculares por matriz extracelular. En esta tesis doctoral estudiamos el rol de YAP/TAZ y la rigidez extracelular en la progresión de fibrosis muscular. Evaluamos el estado y participación de YAP/TAZ en cultivos primarios de fibroblastos musculares (FAPs) y en modelos murinos de fibrosis muscular gatillados por la señalización de TGF-β, un clásico y potente inductor de fibrosis. Los hallazgos más relevantes fueron: 1) La actividad de YAP/TAZ está aumentada en modelos murinos de fibrosis muscular y se correlaciona con la actividad de TGF-β, 2) FAPs en respuesta a TGF-β activan YAP/TAZ, in vitro e in vivo, requiriendo la ruta canónica de SMAD, 3) La inhibición de YAP/TAZ provocada por sustratos blandos, inhibición de la tensión del citoesqueleto, o inhibidor farmacológico, interrumpe la activación de FAPs en respuesta a TGF-β, y 4) La inhibición in vivo de YAP/TAZ reduce el grado de fibrosis muscular. En resumen, este trabajo destaca la importancia de YAP/TAZ como mediadores de la fibrosis muscular y provee información sobre como las fuerzas mecánicas, en conjunto con factores de crecimiento, controlan el desarrollo de fibrosis muscular.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas mención en Biología Celular y Molecular)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2024