El factor de coagulación X activado aumenta la migración transendotelial de células cancerosas vía receptores activados por proteasas (PAR)
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2025
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Abstract
Los pacientes con cáncer fallecen tanto por la progresión de la enfermedad como por complicaciones trombóticas. La metástasis es un marcador de progresión avanzada en el cáncer. La migración transendotelial (TEM) de células cancerosas representa un paso crítico en la formación de metástasis al permitir su extravasación desde el torrente sanguíneo. Datos de nuestro laboratorio muestran que el Factor X activado (FXa), un componente clave de la cascada de coagulación, favorece la metástasis in vivo. FXa puede activar a los Receptores Activados por Proteasas (PAR) 1 y 2 expresados en células endoteliales. Se desconoce si la activación de PAR por FXa aumenta la TEM de células cancerosas. En este trabajo proponemos que FXa favorece la metástasis promoviendo la TEM de células cancerosas. Para poner a prueba esta hipótesis, se evaluó si FXa aumenta la TEM de células cancerosas vía PAR. Se evidenció que FXa y un péptido agonista del receptor PAR-1 (aPAR-1), pero no uno de PAR-2 (aPAR-2), causan la retracción y separación de CE, mientras que un inhibidor de PAR-1 (iPAR-1) impidió el efecto de FXa, no así el inhibidor de PAR-2 (iPAR-2). Tanto FXa como aPAR-1 aumentaron la permeabilidad in vitro de células endoteliales, mientras que iPAR-1 impidió el efecto de FXa. Asimismo, FXa y aPAR-1, pero no aPAR-2, aumentaron la TEM in vitro de células cancerosas, mientras que iPAR-1 nuevamente frenó el efecto de FXa. Tanto FXa como aPAR-1 causaron una reducción de CD99, proteína involucrada en la TEM, pero no de PECAM. Finalmente, la administración de vorapaxar, un fármaco anti-PAR-1, impidió que FXa aumentara la metástasis in vivo. Estos resultados sugieren que FXa favorece la TEM de células cancerosas a través de PAR-1 endotelial, sugiriendo, además, un potencial beneficio terapéutico en pacientes con cáncer, donde el uso de inhibidores de PAR-1, además de prevenir las complicaciones trombóticas, también podría reducir la presencia de metástasis, mejorando su pronóstico.
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Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas, mención Ciencias Fisiológicas)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2025.