Contribution of the Inflammasome on Carotid Body Potentiation in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Role in Disease Progression
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Date
2025
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Abstract
Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a highly prevalent pathological condition in the elderly population characterized by impaired cardiac function. Several compensatory mechanisms get activated to support the failing heart; however, some of them became maladaptive and hastens disease progression. Recently, we found that the carotid body (CB)-mediated chemoreflex was enhanced in experimental HFpEF and that increases in chemoreflex drive was closely associated with a high incidence of breathing disorders (i.e. apneas, hypopneas) ultimately adding more stress to the failing heart. However, the precise mechanisms underpinning carotid body potentiation in the setting of HFpEF has never been studied. Interestingly, HFpEF has been characterized as an inflammatory disease since HFpEF patients shown increased circulating levels of pro-inflammatory cytokines that positively and significantly correlates with a worsening in functional class, increased rate of hospitalizations and poor survival. Although the role of inflammation in cardiac function regulation has been widely studied the potential role of carotid body inflammation on hemodynamic and respiratory distress in the setting of HFpEF has never been addressed. Previous investigations described that glomus cell, the functional unit of CB, express all the molecular machinery necessary to transduce inflammatory signals. Indeed, constitutive expression of functional interleukin receptors type 1 (IL-R1) and TNF-α receptor (TNFR) within the CB tissue has been described. Indeed, pro-inflammatory cytokines increases intracellular calcium in glomus cells and stimulate catecholamine release upon afferent terminals from petrosal ganglion neurons leading to an increase in the firing rate of afferent fibers. Importantly, it is well known that chronic inflammatory states result in inflammasome activation. The inflammasome is a cytosolic multiprotein oligomer that mediates the cleavage of inactive pro-inflammatory cytokines (among other functions) that perpetuates the inflammatory niche in several tissues. The role of the inflammasome in CB function and its contribution, if any, to the potentiation of CB activity in HFpEF are completely unknown. Accordingly, we hypothesized that activation of the inflammasome in CBs of HFpEF mice contributes to the potentiation of the peripheral chemoreflex through the regulation of cytokine release within the CB tissue being the outcome the maintenance of cardiorespiratory disorders in HFpEF. We expect that this PhD thesis provides first evidence of the role of the inflammasome pathway in CB function in health and disease conditions, particularly in the setting of HFpEF.
La insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección preservada (ICFEp) se considera una enfermedad crónica caracterizada por una inflamación persistente de bajo grado; por lo tanto, las estrategias terapéuticas dirigidas a contrarrestar este proceso pueden ofrecer un beneficio para los pacientes con IC. Dentro de los mecanismos subyacentes a la ICFEp, la mayor capacidad de respuesta de los quimiorreceptores periféricos, los cuerpos carotídeos (CB), se ha identificado como un factor crucial, fuertemente asociado con malos resultados cardiorrespiratorios y mayor mortalidad tanto en pacientes como en modelos experimentales. Además, se ha demostrado que los CB son sensibles a los mediadores inflamatorios, lo que puede aumentar su actividad y potencialmente contribuir a la potenciación temprana de la función quimiosensorial de los CB. El mecanismo exacto subyacente a la activación de los CB en la IC sigue siendo desconocido; sin embargo, la evidencia ha demostrado que, bajo estimulación inflamatoria, hay un aumento en la expresión del inflamasoma NLRP3 dentro de las células quimiorreceptoras, lo que mejora la respuesta quimiorrefleja periférica impulsada por los CB en condiciones fisiológicas. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que en el contexto de inflamación de bajo grado en HFpEF, la potenciación quimiorrefleja está mediada por la activación del inflamasoma en las células quimiorreceptoras CB. Ratones macho C57BL/6 (P90) fueron expuestos ad libitum a una dieta rica en grasas y a un inhibidor del óxido nítrico sintasa (modelo de dos impactos) durante 16 semanas para inducir ICFEp. Al evaluar la función cardíaca, los ratones mostraron alteraciones tanto de la contráctil como de la relajación, caracterizadas por un manejo anormal del calcio a nivel de cardiomiocitos. Cabe destacar que solo la combinación de ambos factores fue eficaz para comprometer la función cardíaca. Después de 16 semanas, los ratones desarrollaron inflamación sistémica acompañada de un aumento en la expresión del inflamasoma NLRP3 en el CB. Además, evaluamos la función del CB y el quimiorreflejo ventilatorio en ratones con ICFEp. Nuestros resultados mostraron una potenciación tanto de la actividad del nervio del seno carotídeo como del impulso quimiorreflejo periférico. Cabe destacar que estos factores se acompañaron de un aumento en la incidencia de trastornos respiratorios y patrones ventilatorios irregulares. También observamos que los ratones con ICFEp desarrollaron un desequilibrio autonómico caracterizado por un predominio simpático. Cabe destacar que el aumento de la quimiosensibilidad se correlacionó positivamente con un mayor deterioro de los parámetros cardiorrespiratorios. Estos hallazgos sugieren que los quimiorreceptores periféricos podrían desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la ICFEp. A continuación, evaluamos los posibles beneficios de la administración de antiinflamatorios sobre las alteraciones cardiorrespiratorias durante la ICFEp. Para ello, se administró colchicina sistémicamente durante 14 días. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con colchicina mejoró significativamente la función cardíaca. Además, a nivel ventilatorio, también se observaron mejoras, caracterizadas por una menor actividad del CB y una menor incidencia de trastornos respiratorios. Estos resultados sugieren que la potenciación quimiorrefleja mediada por el CB durante la ICFEp está relacionada con la inflamación. Finalmente, para determinar un vínculo mecanístico entre la inflamación sistémica y la potenciación del quimiorreflejo CB en el contexto de la ICFEp, transducimos los CB de ratones con ICFEp in vivo con ARNi dirigidos a la secuencia completa del ARNm de NLRP3, un andamiaje molecular principal involucrado en la respuesta intracelular a la inflamación. La inhibición genética transitoria de la vía NLRP3-inflamasoma en el CB durante la ICFEp resulta en una reducción significativa del quimiorreflejo mediado por CB. Nuestros resultados respaldan firmemente el papel del CB en la mediación de la potenciación quimiorrefleja en la ICFEp y que la inflamación, secundaria al desarrollo de la ICFEp, es uno de los principales factores que contribuyen al distrés cardiorrespiratorio en la ICFEp. El uso de fármacos antiinflamatorios de acción amplia en la ICFEp puede ofrecer un beneficio favorable en el manejo de la disfunción cardiovascular y respiratoria en la ICFEp. Finalmente, fármacos más selectivos diseñados para actuar sobre la vía del inflamasoma NLRP3 también podrían tener potencial terapéutico en la ICFEp al reducir el aumento del impulso quimiorreflejo mediado por el CB.
La insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección preservada (ICFEp) se considera una enfermedad crónica caracterizada por una inflamación persistente de bajo grado; por lo tanto, las estrategias terapéuticas dirigidas a contrarrestar este proceso pueden ofrecer un beneficio para los pacientes con IC. Dentro de los mecanismos subyacentes a la ICFEp, la mayor capacidad de respuesta de los quimiorreceptores periféricos, los cuerpos carotídeos (CB), se ha identificado como un factor crucial, fuertemente asociado con malos resultados cardiorrespiratorios y mayor mortalidad tanto en pacientes como en modelos experimentales. Además, se ha demostrado que los CB son sensibles a los mediadores inflamatorios, lo que puede aumentar su actividad y potencialmente contribuir a la potenciación temprana de la función quimiosensorial de los CB. El mecanismo exacto subyacente a la activación de los CB en la IC sigue siendo desconocido; sin embargo, la evidencia ha demostrado que, bajo estimulación inflamatoria, hay un aumento en la expresión del inflamasoma NLRP3 dentro de las células quimiorreceptoras, lo que mejora la respuesta quimiorrefleja periférica impulsada por los CB en condiciones fisiológicas. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que en el contexto de inflamación de bajo grado en HFpEF, la potenciación quimiorrefleja está mediada por la activación del inflamasoma en las células quimiorreceptoras CB. Ratones macho C57BL/6 (P90) fueron expuestos ad libitum a una dieta rica en grasas y a un inhibidor del óxido nítrico sintasa (modelo de dos impactos) durante 16 semanas para inducir ICFEp. Al evaluar la función cardíaca, los ratones mostraron alteraciones tanto de la contráctil como de la relajación, caracterizadas por un manejo anormal del calcio a nivel de cardiomiocitos. Cabe destacar que solo la combinación de ambos factores fue eficaz para comprometer la función cardíaca. Después de 16 semanas, los ratones desarrollaron inflamación sistémica acompañada de un aumento en la expresión del inflamasoma NLRP3 en el CB. Además, evaluamos la función del CB y el quimiorreflejo ventilatorio en ratones con ICFEp. Nuestros resultados mostraron una potenciación tanto de la actividad del nervio del seno carotídeo como del impulso quimiorreflejo periférico. Cabe destacar que estos factores se acompañaron de un aumento en la incidencia de trastornos respiratorios y patrones ventilatorios irregulares. También observamos que los ratones con ICFEp desarrollaron un desequilibrio autonómico caracterizado por un predominio simpático. Cabe destacar que el aumento de la quimiosensibilidad se correlacionó positivamente con un mayor deterioro de los parámetros cardiorrespiratorios. Estos hallazgos sugieren que los quimiorreceptores periféricos podrían desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la ICFEp. A continuación, evaluamos los posibles beneficios de la administración de antiinflamatorios sobre las alteraciones cardiorrespiratorias durante la ICFEp. Para ello, se administró colchicina sistémicamente durante 14 días. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con colchicina mejoró significativamente la función cardíaca. Además, a nivel ventilatorio, también se observaron mejoras, caracterizadas por una menor actividad del CB y una menor incidencia de trastornos respiratorios. Estos resultados sugieren que la potenciación quimiorrefleja mediada por el CB durante la ICFEp está relacionada con la inflamación. Finalmente, para determinar un vínculo mecanístico entre la inflamación sistémica y la potenciación del quimiorreflejo CB en el contexto de la ICFEp, transducimos los CB de ratones con ICFEp in vivo con ARNi dirigidos a la secuencia completa del ARNm de NLRP3, un andamiaje molecular principal involucrado en la respuesta intracelular a la inflamación. La inhibición genética transitoria de la vía NLRP3-inflamasoma en el CB durante la ICFEp resulta en una reducción significativa del quimiorreflejo mediado por CB. Nuestros resultados respaldan firmemente el papel del CB en la mediación de la potenciación quimiorrefleja en la ICFEp y que la inflamación, secundaria al desarrollo de la ICFEp, es uno de los principales factores que contribuyen al distrés cardiorrespiratorio en la ICFEp. El uso de fármacos antiinflamatorios de acción amplia en la ICFEp puede ofrecer un beneficio favorable en el manejo de la disfunción cardiovascular y respiratoria en la ICFEp. Finalmente, fármacos más selectivos diseñados para actuar sobre la vía del inflamasoma NLRP3 también podrían tener potencial terapéutico en la ICFEp al reducir el aumento del impulso quimiorreflejo mediado por el CB.
Description
Tesis (Doctor of Science with a mention in Physiology)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2025