Identificación IN SILICO de moléculas inhibidoras de transportadores de monocarboxilatos y validación experimental de sus efectos sobre células tumorales
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Date
2024
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Abstract
El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial, provocando más de 10 millones de muertes cada año. La adaptación metabólica que las células tumorales muestran al aumentar la producción de lactato contribuye a asegurar su proliferación y mantener la acidez del microambiente tumoral. La difusión de lactato en estas células es mediada por los transportadores de monocarboxilatos 1 y 4 (MCT1 y MCT4), que representan atractivos blancos terapéuticos para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el desarrollo de fármacos antagonistas de MCTs se ha visto obstaculizado por la escasa disponibilidad de estructuras tridimensionales para estos transportadores. El modelamiento computacional y el screening virtual de ligandos son estrategias útiles para identificar nuevos inhibidores de ambos MCTs. Aquí, mediante una búsqueda basada en similitud química de ligandos y modelos de farmacóforo, identificamos a los candidatos piceatanol, NCI4 y NCI5, que lograron reducir la proliferación y migración de líneas celulares de cáncer expresando MCT1 y MCT4. Estos compuestos también disminuyeron significativamente el transporte in vitro de este metabolito en células HEK293 transfectadas con un sensor intracelular de lactato basado en FRET (laconic), que se correlacionó con una disminución del crecimiento tumoral de un modelo in vivo de glioblastoma en Drosophila melanogaster tratada con cada uno de los candidatos. De esta forma, mediante el uso de distintas herramientas computacionales, este trabajo identifica a tres potenciales inhibidores de MCTs, que podrían ser usados como un tratamiento complementario a los fármacos ya existentes para el tratamiento de patologías como el cáncer.
Description
Tesis (Doctor en Ciencias Biológicas mención en Genética Molecular y Microbiología)--Pontificia Universidad Católica de Chile, 2024
TESIS EMBARGADA HASTA EL 29 DE JUNIO DE 2029
TESIS EMBARGADA HASTA EL 29 DE JUNIO DE 2029