ING Tesis doctorado

Permanent URI for this collection

https://repositorio.uc.cl/handle/11534/3278

Browse

Now showing 1 - 20 of 32

An in vitro model for photosynthetic cancer treatment: a study of photosynthetic and tumor cell co-culture
(2024) Holmes Videla, Christopher Edward; Egaña, José T.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La baja tensión de oxígeno (hipoxia) en tumores conlleva a la resistencia de una serie de tratamientos clínicos, por lo que el uso de microorganismos fotosintéticos se ha planteado recientemente como una alternativa segura para proveer de oxígeno al microambiente tumoral. En este trabajo se estudió la biocompatibilidad de la microalga Chlamydomonas reinhardtii con condiciones de crecimiento de células mamíferas. Se cultivó esta microalga junto con células de melanoma, con ambos tipos celulares resultando biocompatibles entre sí, pero con las microalgas afectando la organización del citoesqueleto de las células tumorales. Se observó que la oxigenación en co-cultivos era suficiente para eliminar condiciones de hipoxia y producir más oxigeno del requerido metabólicamente por las células tumorales. Se observó que esta producción de oxígeno era capaz de aumentar la muerte tumoral por radioterapia. Como último objetivo se estableció un modelo tumoral fotosintético en 3D por medio de una matriz de colágeno. Se estudiaron las interacciones entre ambos tipos celulares con la matriz junto con la oxigenación de células tumorales en un ambiente 3D hipóxico. Se demostró que ambos tipos celulares son biocompatibles por al menos 24 horas de contacto en condiciones de cultivo celular y que una razón de 10:1 microalgas a células, era capaz de cumplir con los requerimientos metabólicos de las células tumorales, produciendo un exceso de más del doble del oxígeno requerido, el cual puede ser usado a futuro para terapias antitumorales. Este trabajo muestra ue el uso de Chlamydomonas reinhardtii es una alternativa viable para la oxigenación de tumores para tratamiento clínicos, mientras que el modelo tumoral fotosintético in vitro presentado nos entregó un simple recurso para estudiar los efectos de la fotosíntesis en el microambiente tumoral y una herramienta para manipular esta aproximación para optimizar su uso en terapias clínicas.
Analysis of metabolic interactions in a synthetic consortium between commensal species of the gut microbiota with a butyrogenic effect
(2024) Torres Miranda, Alexis Ignacio; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Las interacciones de cross-feeding, mediadas por metabolitos bacterianos, son esenciales para la diversidad y estabilidad de la microbiota intestinal, promoviendo la salud al fomentar el crecimiento de bacterias beneficiosas como las productoras de butirato. Muchas de estas bacterias, sin embargo, están poco caracterizadas, limitando la comprensión de cómo algunos metabolitos pueden mejorar su crecimiento. El objetivo general de este estudio fue diseñar consorcios microbianos butirogénicos utilizando modelos metabólicos a escala genómica para guiar y posteriormente caracterizar mediante ensayos bidireccionales, un cultivo en biorreactor, y transcriptómica las interacciones metabólicas entre fermentadores primarios y bacterias productoras de butirato en inulina como fuente de carbono. En primer lugar, se secuenciaron los genomas de las cepas chilenas Bifidobacterium animalis lactis PT33 y Lacticaseibacillus paracasei M38, y se construyeron modelos metabólicos incluyendo seis bacterias adicionales, cinco de ellas candidatas a productoras de butirato. Estos modelos se utilizaron para la simulación del crecimiento y la identificación de cross-feeding con la finalidad de guiar el proceso de selección de cepas que presentan interacción. Los consorcios se cultivaron en laboratorio, verificando la producción de butirato y seleccionando, mediante ensayos bidireccionales y análisis en bioreactor batch, el consorcio más efectivo. Un consorcio de dos bacterias se analizó detalladamente mediante transcriptómica para comparar el efecto del co-cultivo frente a monocultivos en dos tiempos de crecimiento distintos. Como resultados principales, se identificaron características probióticas en L. paracasei M38 mediante genómica comparativa y se demostró una interacción de cross-feeding bidireccional entre Clostridium sp. HGF2 y Bi. animalis lactis PT33 en inulina. En esta interacción, la degradación de inulina por HGF2 liberó azúcares simples que PT33 utilizó para producir acetato y lactato, sustancias que a su vez alimentaron a HGF2, facilitando su producción de butirato. Glutamato también fue sugerido como posible metabolito de crossfeeding. Este estudio revela el potencial de las cepas L. paracasei M38 y Bi. animalis lactis PT33 para futuras estrategias de mejora de la salud, ampliando la comprensión sobre el diseño de comunidades microbianas sintéticas y el análisis de sus interacciones metabólicas. Además, se amplió el conocimiento de bacterias productoras de butirato a partir de la caracterización de degradación de inulina y producción de butirato de la cepa Clostridium sp. HGF2.
Applications of boundary integral equations and homogenization for the numerical simulation of living tissues
(2023) Martínez Ávila, Isabel Alejandra; Jerez Hanckes, Carlos F.; Sing-Long C., Carlos A.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Durante las ultimas décadas se ha logrado un enorme progreso en las aplicaciones biomédicas gracias a la capacidad de modelar y simular computacionalmente fenómenos complejos. De hecho, la derivación y análisis de modelos fisiológicos cada vez más realistas, así como métodos numéricos adecuados para resolverlos, ha permitido la identificación de variables relevantes y patrones de comportamiento con uso inmediato para médicos y especialistas biomédicos. La presente tesis propone modelos matemáticos y computacionales para estudiar fenómenos electrofisiológicos complejos a escala celular utilizando técnicas de ecuaciones integrales de frontera y homogeneización. Las aplicaciones específicas consideradas son la estimulación neural periférica y la electropermeabilización celular. Los métodos de homogeneización y análisis multiescala se utilizarán para obtener dos modelos de orden reducido: (a) una ecuación de cable no lineal para un axón mielinizado que considera la microestructura del mismo en tres dimensiones; y, (b) un modelo de bidominio no lineal en tres dimensiones, que describe el comportamiento macroscopico del potencial eléctrico en un manojo de axones mielinados. Para el proceso de electropermeabilización, aplicamos y desarrollamos un marco teórico para la resolución del fenómeno a escala celular en tres dimensiones usando la formulación integral de múltiples trazas junto a un esquema temporal semi-implícito. También presentamos un algoritmo numérico para simular el proceso.
Biomechanical analysis and inelastic deformable image registration of lung CT images
(2022) Andrade de Bonadona, Carlos Ignacio; Hurtado Sepúlveda, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los modelos de registro deformable de imágenes permiten estudiar la mecáanica asociada a los pulmones de forma no-invasiva. Tienen la capacidad de medir la deformación que se desarrollan a nivel regional del tejido, proporcionar información en cuanto al correcto funcionamiento respiratorio y el potencial de mejorar el diagnostico de enfermedades. Esta tesis se enfoca en estudiar los mecanismos de deformación regional que se desarrollan en pulmones humanos sanos usando un modelo de registro deformable de código abierto. La deformación pulmonar es descrita mediante las tres invariantes del tensor de estiramiento derecho, las cuales se asocian a deformación longitudinal, superficial y volumétrica, respectivamente. Mapas normalizados muestran un patrón espacial de deformación que es común entre todos los sujetos analizados. Los mapas de deformación asociado a las tres invariantes muestran un notorio gradiente en la dirección ventral-dorsal, destacando el rol de la gravedad durante el proceso de respiración espontánea. Sin embargo, el estudio dejó en evidencia la incapacidad del modelo de registro en capturar deslizamiento de tejido, generando errores de medición cerca de discontinuidades. La segunda parte de este trabajo presenta un modelo de registro inelástico (i-DIR) cuya característica principal es la capacidad de capturar automáticamente superficies deslizantes sin ningún conocimiento sobre la ubicación espacial de las zonas discontinuas. El modelo es validado mediante imagenes sintéticas y luego utilizado en imágenes de tomografía de tórax para demostrar su aplicabilidad clínica. El modelo inelástico detecta regiones de alta deformación inducida por cizalla, las cuales se asocian a deslizamiento, y modifica localmente propiedades mecánicas. Como resultado, el modelo permite altos niveles de deformación por cizallamiento sin agregar altos niveles de estrés en regiones localizadas, tales como las fronteras y fisuras del pulmón.
Brain self-regulation learning in the neurocomputational framework of active inference
(2023) Vargas González, Gabriela Adriana; Rodríguez Fernández, María; El-Deredy, Wael; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
Neurofeedback (NF), a cutting-edge technique in the realm of brain-computer interfaces (BCI), has proven to be a powerful tool for both scientific exploration and clinical rehabilitation. NF provides individuals with real-time information about their neural processes, enabling them to modulate and regulate their brain activity—a phenomenon known as 'brain self-regulation learning'. While NF holds great promise, it faces an efficiency hurdle. Remarkably, only 50% of participants successfully achieve self-regulation, limiting its clinical adoption. Existing models have struggled to fully elucidate the intricate interplay between reward mechanisms and cognitive functions, without fully succeeding. Herein lies the significance of Active Inference—a theoretical framework that illuminates this complex relationship. To address this gap, we propose using the framework of Active inference to understand the neural processes underlying self-regulation learning. Active inference provides a statistical model of the brain and a combination of computational modeling and neuroimaging techniques. By analyzing real-time functional MRI data and implementing agent-based simulations, we identify that learners exhibit a hierarchical computational anatomy as the neural substrate that supports the internal dynamics of the brain. Our findings underscore the importance of cognitive processes in self-regulation learning and provide insights for optimizing NF protocols.
Brain structural Changes Over Time in the Presence of a Brain Tumour and their Connection with Language Lateralization Changes and Language-Based Behavioural Outcomes
(2024) Solomons, Daniel; Sahli Costabal, Francisco; Rodríguez Fernández, María; Mendez Orellana, Carolina; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
La fMRI se usa comúnmente para evaluar la lateralización del lenguaje, pero su eficacia puede verse afectada por deterioros cognitivos, neuroplasticidad y movimiento. En cambio, el análisis del volumen de materia gris (GMV) con VBM ofrece un enfoque complementario y más estable. Esta tesis explora cómo el GMV en regiones relacionadas con el lenguaje se correlaciona con la lateralización derivada de la fMRI, analizando datos de participantes sanos y pacientes con tumores cerebrales. Los hallazgos sugieren un papel matizado del hemisferio derecho en el lenguaje.
Characterization of metabolic interactions mediated by human milk oligosaccharides for the identification of key species in the infant gut microbiome
(2023) Díaz Guerra, Romina Giselle; Garrido Cortés, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los infantes alimentados con leche materna poseen un microbioma intestinal generalmente dominado por especies de Bifidobacterium, con contribuciones de enterobacterias, cepas de Bacteroides y bacterias lácticas. Esta dominancia se explica en gran parte por los oligosacáridos de leche materna (HMO). Las interacciones metabólicas de las especies de Bifidobacterium con otros microorganismos intestinales son esenciales para el ensamblaje del microbioma, ya que estimulan el desarrollo inmunitario y previenen la colonización de patógenos. Sin embargo, no se ha prestado suficiente atención a cómo microorganismos de esta comunidad son capaces de cooperar o competir durante la utilización de carbohidratos complejos como lo son los HMO. El objetivo general de este trabajo será determinar interacciones metabólicas entre microorganismos representativos del microbioma intestinal infantil, mediadas por oligosacáridos de leche materna, para identificar microorganismos clave en la función metabólica de la comunidad. Como objetivos específicos se plantean 1) definir y caracterizar mediante genómica comparativa un consorcio de microorganismos aislados del microbioma intestinal humano; 2) determinar interacciones metabólicas unidireccionales y bidireccionales de microorganismos del microbioma intestinal infantil, durante la utilización de oligosacáridos de leche materna; 3) identificar especies clave en un consorcio de microorganismos para el consumo de HMO, mediante un estudio de deleción de especies en un biorreactor batch. Para alcanzar estos objetivos, contaremos con un set de microorganismos obtenidos de colección o aislados de recién nacidos, incluyendo los géneros Bifidobacterium, Streptococcus, Enterococcus, Lachnoclostridium y Bacteroides. Mediante estudios de cultivo en condiciones anaeróbicas in vitro, se estudiará cómo estas especies interactúan metabólicamente durante el consumo de HMO. Además, se realizará un estudio de deleción de especies para identificar microorganismos clave en el consumo de HMO. Esto permitirá identificar cuáles de ellos son críticos para la abundancia de especies, la utilización de HMO y la producción de metabolitos. Este trabajo aportará conocimiento en la identificación de interacciones metabólicas entre microorganismos del microbioma intestinal infantil. Además, podremos identificar especies clave de un consorcio en el consumo de HMO con el fin de desarrollar consorcios microbianos con propiedades terapéuticas en los recién nacidos.
Design of a metamorphic protein from first principles
(2023) Galaz Davison, Pablo Antonio; Ramírez Sarmiento, César Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La mayoría de las secuencias de proteínas naturales se pliegan en una estructura tridimensional definida, cuya química y dinámica regula las reacciones y procesos de la materia viva. No obstante, se estima que entre 0,5 y 4% de las proteínas con estructuras resueltas experimentalmente tienen algún grado de comportamiento metamórfico. Esta es una característica de algunas proteínas que han evolucionado para tener más de una estructura, cambiando reversiblemente entre ellas en respuesta a cambios en su entorno químico. El ejemplo más notable de una proteína metamórfica es RfaH. Esta proteína de dos dominios regula la expresión de factores de virulencia en Enterobacteriaceae. En su estado basal, sus dominios N-terminal (NTD) y C-terminal (CTD) interactúan estrechamente. Los operones de factores de virulencia contienen una secuencia de ADN llamada ops, que detiene la transcripción de la ARN polimerasa (RNAP) y sirve como una señal química para reclutar RfaH, uniéndose a RNAP al disociar sus dominios. Los dominios RfaH ahora separados se comportan de manera diferente: el NTD se une a RNAP para aumentar la procesividad de la transcripción, mientras que el CTD cambia de una horquilla α-helicoidal a un barril β, estructuralmente similar al observado en el parálogo NusG, mediante el cual RfaH recluta al ribosoma para acoplar la transcripción y traducción de genes que, de otro modo, serían pobremente expresados. Descifrar las señales fisicoquímicas que permiten el cambio estructural de RfaH es crucial para comprender su mecanismo molecular. En esta tesis, mostramos que el CTD metamórfico alberga regiones locales de estabilidad diferencial hacia cada estructura, con la punta de la horquilla α-helicoidal estabilizando el estado basal a través de contactos interdominio. El NTD y el CTD βplegado son menos estables que RfaH α-plegado y pueblan un intermediario β-plegado estabilizado por el NTD antes de replegarse en el estado basal. Por último, señales coevolutivas nativas y no nativas, derivadas del análisis de miles de secuencias de RfaH, son suficientes para codificar ambas estructuras, encontrando contactos interdominio e intrahelicoidales que estabilizan el CTD α-plegado y muestran evidencia directa de esta estructura secundaria en RfaH. Estos resultados son relevantes para comprender el mecanismo de cambio de pliegue de RfaH y para postular los principios que rigen a las proteínas metamórficas.
Design of Pulse Sequences for Low-Field Cardiac MRI Using Bloch Simulations
(2024) Castillo Passi, Carlos; Irarrázaval Mena, Pablo; Botnar, René Michael; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
The recent development of high-end scanners offers the potential to make cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) more accessible and affordable. However, adapting cardiac imaging sequences from higher fields such as to presents significant challenges.To address these challenges, we employed MRI simulations, which have proven effective for optimizing imaging parameters at novel field strengths. Nevertheless, current MRI simulators have performance, ease of use, and extensibility problems. Consequently, a new open-source MRI simulator with GPU acceleration, written in Julia, was developed. Its speed, accuracy, extensibility, and ease of use were demonstrated to be superior to currently available alternatives.This simulator was used to adapt two sequences, previously implemented at traditional field strengths, to . These sequences are for free-breathing 3D whole-heart cardiac MRI: (1) CMRA for cardiac angiography and (2) iprep-BOOST for simultaneous angiography and vessel wall imaging. Image navigators (iNAVs) were employed for non-rigid respiratory motion correction to enable 100% respiratory scan efficiency, while patch-based denoising techniques were used to mitigate the reduced signal-to-noise ratio at and accelerate the scans. As explained, for both sequences, the parameters were adjusted using MRI simulations and in-vivo experiments, focusing on improving SNR, contrast, and fat suppression. Both sequences were assessed using quantitative and qualitative scores, achieving excellent image quality and vessel sharpness comparable to previous studies.Finally, a comparison between the optimized sequences and their counterparts was conducted by acquiring images from the same cohort of healthy subjects. Image quality was comparable, with improvements observed in regions of high susceptibility, such as the lung vessels.In conclusion, this work successfully developed cardiac MRI sequences at using MRI simulations, demonstrating image quality comparable to their counterparts. Further evaluation of these sequences in patients with cardiovascular diseases will be necessary to determine the diagnostic quality provided.
Development and ex vivo evaluation of a photosynthetic oxygenation solution for renal graft preservation
(2024) Veloso Giménez, Valentina del Carmen; Egaña, José T.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
En la actualidad, la escasez de órganos para trasplante es un problema creciente a nivel mundial. De hecho, se estima que solo un 25% de los pacientes en lista de espera reciben un órgano y son trasplantados. Uno de los problemas fundamentales en el área de trasplante, radica en las técnicas de preservación, las que buscan mantener la integridad del órgano desde su obtención hasta su implantación. La técnica gold standard es la preservación estática en frío, donde el órgano se mantiene de manera estática y a baja temperatura para disminuir la demanda metabólica de oxígeno, lo que permite mantener al injerto por mayor tiempo. En esta técnica, la condición de isquemia (interrupción del flujo sanguíneo) genera hipoxia (baja concentración de oxígeno en el tejido), lo que seguido de la reperfusión (restauración del flujo sanguíneo) induce una cascada de daño oxidativo gatillada por el aumento abrupto de la concentración de oxígeno en el tejido, lo que se potencia con el efecto negativo de la hipotermia y termina ocasionando un daño grave al órgano, cuya magnitud depende del tipo de injerto (de criterio estándar o expandido) y del tiempo de isquemia. Para solucionar este problema han surgido nuevas tecnologías que buscan emular las condiciones fisiológicas del órgano, siendo el oxígeno uno de los componentes claves. Para ello, han surgido diversas técnicas para la oxigenación ex vivo de injertos, tales como la persufluación y el desarrollo de transportadores artificiales de oxígeno. Sin embargo, en su mayoría estas últimas técnicas presentan varias limitaciones que restringen su aplicación clínica. En la última década, nuestro grupo de investigación ha propuesto una nueva estrategia para la oxigenación de tejidos basada en la fotosíntesis llevada a cabo por microalgas. Este manuscrito corresponde a la recopilación de 3 artículos científicos donde se desarrolló y validó el uso de una solución basada en microalgas para la preservación de órganos para trasplante.El objetivo de esta tesis consistió en oxigenar y preservar riñones aislados de rata mediante la perfusión con una solución fotosintética. Para ello, se desarrolló y luego mejoró una solución fotosintética basada en una solución fisiológica estándar y la microalga modelo Chlamydomonas reinhardtii, incorporando un agente oncótico para prevenir el edema tisular. Estas microalgas permanecieron viables luego de la incubación en la solución fotosintética, modificando levemente su morfología. La producción de oxígeno no fue afectada, mientras que la osmolalidad y viscosidad se mantuvieron en valores adecuados para que la solución pueda ser perfundida. Además, la solución no presentó efectos tóxicos en dosis bajas y moderadas en un modelo de toxicidad de larvas de pez cebra. Una vez desarrollada y caracterizada la solución, se determinó que era capaz de producir oxígeno suficiente para sustentar el metabolismo activo de larvas de pez cebra y láminas de riñón de rata. Más aun, la incubación por 24 horas de la solución fotosintética con láminas de riñón de rata en condiciones de hipoxia mejoró el contenido de ATP del tejido renal, sin afectar la viabilidad de las microalgas. Una vez validada la capacidad oxigenadora de la solución fotosintética, se perfundieron riñones de rata. El procedimiento de perfusión per se no generó daño en el tejido y las microalgas se distribuyeron de manera uniforme en el tejido renal, alcanzando médula y corteza, localizándose principalmente en glomérulos y vasos sanguíneos. Las rebanadas de riñón perfundidas con la solución fotosintética e incubadas en luz e hipoxia por 24 horas, presentaron mejor preservación del tejido en términos de tasa de consumo de oxígeno, reducción de MTT y contenido de ATP. Además, presentaron menor daño histológico evaluado mediante tinción H&E (hematoxilina & eosina), tinción PAS (ácido peryódico de chiff) y cuantificado mediante el score EGTI (daño endotelial, glomerular, tubular e intersticial). Finalmente, las microalgas permanecieron viables luego de la incubación en hipoxia y la perfusión intravascular.
Diseño y gestión de políticas públicas para la red de salud pública chilena
(2022) Marquinez Vacarezza, José Tomás; Maturana Valderrama, Sergio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Esta tesis doctoral explora diversas aristas sobre el problema que enfrenta una red centralizada de hospitales que recibe pacientes con requerimiento de cuidado en Unidades de Cuidado Intensivo (UCIs). Dado, por un lado, la aleatoriedad existente en la llegadas de los pacientes y en su tiempo de estadía, y por otro lado, la escasez de camas hospitalarias en los sistemas, es necesario apoyar la toma de decisiones de admisión, transferencia y derivación de pacientes en la red. Para ello, se propone una metodología basada en programación dinámica estocástica aproximada, que permite verificar si es o no conveniente realizar transferencias y derivaciones de forma proactiva. Es decir, transferir o derivar pacientes incluso cuando el hospital al que llegan cuenta con camas críticas disponibles. Esta metodología fue aplicada a diversos problemas, para verificar si conviene adoptar un enfoque proactivo en estas decisiones. En particular, para determinar que tipo de pacientes UCI es necesario transferir/derivar, y hacia donde. Además, se utilizó para determinar el valor de una cama adicional en la red de hospitales, junto a un plan de expansión que se adapta a una dinámica proactiva de movimiento de pacientes. Por último, también se aplicó sobre una red de hospitales con diversos niveles de complejidad, como lo podría ser una red con UCI y Unidades de Tratamiento Intermedio (UTI). También se estudió el desempeño de la política para instancias de tamaño real, basados en la realidad de diversos Servicios de Salud del sector metropolitano de Chile. Se pudo observar una reducción significativa del gasto estatal al simular la política y compararla con el proceder actual. Los resultados obtenidos indican que Chile o (y cualquier red de hospitales con tomador de decisiones centralizado) se vería beneficiado con la aplicación de esta metodología en sus decisiones, ya sea para determinar una política proactiva de transferencias y derivaciones o bien para validar que su proceder es el adecuado.
Formulation and implementation of flexible surface models for the representation and morphological analysis of the respiratory airways in human lungs
(2023) Ortiz Puerta, David; Hurtado Sepúlveda, Daniel; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa un problema critico de salud pública que requiere mejores herramientas de diagnóstico. Los estudios radiológicos e histológicos han demostrado que, durante el inicio y las primeras fases de la EPOC, las vías respiratorias grandes y pequeñas sufren una remodelación estructural que induce cambios en su morfología. Sin embargo, actualmente estos mecanismos no están bien establecidos en el diagnóstico por imagen de la EPOC, ya que el análisis morfológico regional de las vías respiratorias sigue siendo un reto tecnológico y requiere una mayor validación. En este trabajo, formulamos, implementamos y validamos representaciones geométricas de superficie y métodos de proyección para estudiar la morfología de las estructuras bronquiales y la deformación de los grandes vasos sanguíneos. En particular, proponemos los métodos SIGA y MISIGA, que proporcionan modelos geométricos continuos basados en imágenes de superficies 3D. Ambos enfoques utilizan la formulación del análisis isogeométrico para resolver el problema de segmentación de imágenes Snakes. El método SIGA se validó comparándolo con dos métodos de proyección ortogonal, mostrando superioridad en la representación de vías respiratorias enfermas con secciones transversales no convexas. Además, este enfoque se enriquece con la teoría de placas de Kirchhoff-Love para dar lugar al método MISIGA, que permite estimar los campos de deformación circunferencial ´ y longitudinal en vasos individuales. Como aplicación de relevancia médica, utilizamos el método SIGA para construir modelos geométricos del árbol bronquial de sujetos fumadores en estadios pre-COPD y COPD leve. A partir de estas representaciones, realizamos un estudio morfológico para comparar los biomarcadores geométricos de ambos grupos. Prevemos que el SIGA y el MISIGA pueden proporcionar evaluaciones geométricas y de deformación de alta fidelidad que pueden ser relevantes en el estudio del inicio y la progresión de la EPOC.
Hemodynamics and biomechanics assessment of the heart and great vessels by cardiovascular magnetic resonance imaging
(2022) Franco Leiva, Pamela Alejandra; Uribe Arancibia, Sergio A.; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Cardiac magnetic resonance imaging (MRI) is the gold standard technique for assessing cardiac function. Moreover, cardiac MRI also provides a unique technique called 4D Flow MRI that includes velocity images of the three-orthogonal planes within a 3D volume for the entire cardiovascular system throughout the cardiac cycle. It allows obtaining several hemodynamic parameters providing the evaluation of several cardiovascular diseases. Nevertheless, 4D Flow MRI and processing methods suffer from several issues, e.g., prolonged scanning times, incorrect flow measurements, and missing the clinical relevance through calculating several hemodynamic parameters. In this Thesis, three research articles intended to tackle some of these previous issues. The first article compares the uni-directional Dual Velocity-Encoding (VENC) PC-MRI methods for different noise levels and proposes a correction algorithm for the Optimal Dual-VENC (Carrillo et al., 2018), which is based on theoretical considerations. The second article describes a methodology for quantitative evaluation of intraventricular hemodynamics using a single segmentation from a 4D Flow dataset and a finite-element method. Our approach was able to identify abnormal flow patterns in a small cohort of dilated cardiomyopathy patients and can be applied to any other cardiovascular disease. The third article provides a comprehensive overview of the relative performance of different machine learning algorithms applied over 4D flow data for bicuspid aortic valve aortopathy classification. For that purpose, we analyzed and extracted multiple correlation patterns of hemodynamic parameters, finding which parameters showed high collinearity between them, which allows us to diminish their size to a few variables. This investigation of this thesis for assessing different Dual-VENC reconstruction techniques, image processing, data quantification, pattern recognition, and machine learning in three independent articles. Thought the fact that the topics aborded in the articles were not tested together, future research may combine all these topics to investigate and improve the examination in the cardiovascular system.
Impact of resource capacity in hospital facilities on post-earthquake demand for emergency healthcare response
(2025) Merino Peña, Yvonne; Llera Martin, Juan Carlos de la; Aguirre Aparicio, Paula; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los desastres continúan demostrando las consecuencias de una infraestructura vulnerable en la salud pública y los servicios críticos que prestan atención de emergencia en el contexto de terremotos. Los hospitales dan soporte fundamental en la respuesta de servicios de salud de emergencia en desastres. En terremotos muy destructivos, los heridos inmediatos acuden a los hospitales operativos para recibir asistencia en salud, y las víctimas rescatadas de los escombros son trasladados a los hospitales de alta complejidad para ser asistidos por equipos especializados ante el riesgo vital. Además, en el largo plazo, las comunidades siguen acudiendo a los servicios de salud hospitalarios en busca de atención en salud mental. Sin embargo, los terremotos tienen potencial destructivo para reducir la capacidad de respuesta de los hospitales y limitar su disposición para absorber las demandas de atención oportuna por múltiples factores como el daño físico, la pérdida del recurso humano, y la percepción del riesgo dentro de su personal, entre otros. Esta situación hace necesario explorar cuáles son los factores que impactan la función hospitalaria y determinan las consecuencias de los terremotos en la oferta ininterrumpida de servicios de salud en emergencia. Los modelos de hospitales disponibles en la literatura carecen de una perspectiva integral de la resiliencia sísmica de atención en salud. Los modelos estructurales que predicen la respuesta física de los edificios donde operan los hospitales carecen, en general, de una conexión con las pérdidas humanas por terremotos (e.g., víctimas heridas y fatales). Adicionalmente, los modelos de desempeño sísmico para hospitales no integran el impacto de la disponibilidad post-terremoto de los recursos físicos en las variables de atención a las víctimas que se estiman en los modelos de riesgo basándose en las investigaciones en salud pública y medicina de emergencia. Esta propuesta hace énfasis en oportunidades de investigación novedosas para progresar en el estudio de hospitales resilientes desde una mirada interdisciplinar y basada en evidencias recientes. Esta tesis presenta modelos de servicios médicos y procesos de emergencia que capturan las consecuencias de la interrupción de recursos hospitalarios en las métricas de capacidad de respuesta, y demuestra cómo ellas pueden informar mejor los modelos de desempeño sísmico de edificaciones hospitalarias. Empleando los principios básicos de investigación de operaciones, se desarrolla un modelo de respuesta hospitalaria que puede conectarse con modelos estructurales para complementar el análisis de desempeño sísmico en infraestructura de salud. Los resultados muestran cómo un esfuerzo interdisciplinar para integrar la epidemiología en desastres, la medicina de emergencia, y la ingeniería estructural puede ofrecer criterios más efectivos para priorizar y proteger recursos hospitalarios de apoyo a servicios críticos para la atención de heridos por terremotos.
Impact on patient waiting and service downtime due to nonstructural earthquake damage of Hospital critical rooms
(2025) Guamán Cabrera, Jaime Wilson; Llera Martin, Juan Carlos de la; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Proveer cuidado médico continuo y estabilizar a pacientes gravemente heridos son servicios críticos que los hospitales ofrecen durante emergencias causadas por terremotos. Sin embargo, durante las últimas décadas muchos hospitales alrededor del mundo han sufrido daño no estructural significativo que ha impactado severamente la funcionalidad de los servicios médicos, reduciendo drásticamente su capacidad de respuesta hospitalaria. Actualmente, existe escasa investigación acerca de cómo correlacionar adecuadamente el daño de elementos no estructurales, sistemas, y contenidos (NSC) con la funcionalidad de recintos críticos hospitalarios y su posterior recuperación. Para abordar este vacío de conocimiento, esta investigación se enfoca en la estimación del impacto del daño de NSC en la Funcionalidad Residual (RF) y Tiempos de Espera de pacientes (WT) en recintos críticos hospitalarios. Para lograr esto, en primer lugar, la Técnica de Proyección de Cámara (CPT) fue usada para extraer las respuestas experimentales del equipamiento médico instalado en el edificio de cinco pisos, ensayado a escala natural en la Universidad de California San Diego, en 2012. Segundo, tres modelos numéricos no lineales, es decir, rodante, deslizante, y balanceo-vuelco, fueron desarrollados en MATLAB para reproducir las respuestas experimentales obtenidas en CPT. Luego, dos modelos de edificios hospitalarios tridimensionales y completamente equipados fueron desarrollados en OpenSees para simular un Box de Urgencia (ER), una Unidad de Cuidados Intensivos (ICU), y un Recinto Operatorio (OR) en el primer, cuarto, y quinto piso, respectivamente, considerando ambos sistemas de apoyo, Fijo-a-la-Base (FB) y Base-Aislada (BI). Ambos modelos hospitalarios fueron analizados para estimar su desempeño y daño estructural, no estructural, y de contenidos de forma progresiva para los sismos de Servicio (SE), Diseño (DE), y Máximo Sismo Considerado (MCE), y para ambos sistemas de apoyo. Luego, curvas de fragilidad estructural y de contenido médico no anclado fueron específicamente desarrolladas en este estudio usando Análisis Dinámico Incremental (IDA). Posteriormente, se adoptó una metodología probabilística para construir escenarios de daño no estructural usando modelos 3D de Realidad Virtual (3D-VR) mediante el acoplamiento de curvas de fragilidad estructural y no estructural usando 10,000 Simulaciones Monte Carlo (MCS). Luego, estos escenarios 3D-VR fueron usados para llevar a cabo elicitaciones a expertos médicos con la finalidad de obtener opiniones imparciales para RF y WT para cada recinto crítico, nivel de demanda sísmica, y condición de apoyo. Finalmente, los juicios de expertos fueron procesados usando el método Cooke para construir curvas de fragilidad discretas para RF y WT. Esta investigación busca contribuir a un mejor entendimiento del daño NSC, su interacción con el desempeño estructural, y su impacto en la continuidad de servicios médicos.
Improving brain-to-text models utilizing recurrent neural networks and transfer learning for neuroprosthetic speech
(2023) Valle Araya, Carlos; Rodríguez Fernández, María; Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Ingeniería Biológica y Médica
This PhD thesis focuses on the decoding of silent speech from electroencephalogram (EEG) signals using Brain-Computer Interfaces (BCIs) and transfer learning tech- niques. Silent speech, also known as imagined speech, involves the generation of neural patterns related to speech without audible sound production. Decoding silent speech from EEG signals is challenging due to the noisy and low-resolution nature of the signals. While previous studies have achieved varying levels of success in classify- ing individual words or phonemes from EEG signals, the translation of full sentences remains intricate. The motivation for this research stems from the potential of BCIs to restore com- munication abilities for individuals with speech impairments caused by neuromuscular disorders. Existing speech decoding methods, particularly for silent speech, heavily rely on neural networks and require large amounts of data, which is both costly and time-intensive to record. Transfer learning is proposed as a solution to address this data limitation in silent speech decoding. The research encompasses three main studies: subject-independent sentence de- coding, decoding individual words from continuous imagined speech, and applying Connectionist Temporal Classification (CTC) loss for EEG-based speech decoding. The findings highlight the potential of Deep Neural Networks (DNNs) in decoding speech signals across individuals, while also shedding light on the challenges inherent in silent speech production. Additionally, this thesis introduces the “Large Spanish EEG” dataset, facilitating further advancements in the field. Overall, this thesis demonstrates the feasibility and potential of deep learning techniques and transfer learning in EEG-based speech decoding. The research not only paves the way for future exploration but also brings us closer to the development of robust and real-world applicable tools for silent speech decoding. Ultimately, these advancements hold the promise of enhancing the quality of life for individuals with speech and language impairments.
In vitro and ex vivo study of the emamectin benzoate absorption in the intestine of Atlantinc salmon (Salmo Salar)
(2022) Molina Regalado, Leidy Victoria; Franco, Wendy; Pérez C., José Ricardo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
El Salmón Atlántico representó el 80,7% de la salmonicultura en Chile en 2021, generando más de 2.500 millones de dólares en ventas. Sin embargo, la alta densidad de los cultivos ha proliferado el piojo de mar Caligus rogercresseyi, que infesta al salmón y causa Caligidosis. El benzoato de emamectina (EB) se ha utilizado para controlar la enfermedad; sin embargo, ha generado resistencia en el parásito debido a sus dosis subletales provocadas por su baja solubilidad acuosa e inestabilidad en pH ácidos, lo que implica baja absorción y un tratamiento incompleto. La microencapsulación puede proteger el fármaco y permitir su liberación en un sitio específico. Además, forma dispersiones sólidas amorfas en las que aumentan el área superficial y los sitios activos entre el fármaco y el polímero, mejorando la disolución del fármaco. La microencapsulación, mediante secado por aspersión (SD) o gelificación iónica (IG), es crucial para proteger y mejorar la disolución de fármacos poco solubles en agua. Este estudio plantea la hipótesis de que se pueden aplicar técnicas de optimización multicriterio para diseñar micropartículas de EB con varias propiedades mejoradas. Las propiedades consideradas fueron digestión intestinal (ID), digestión gástrica (GD), rendimiento (Y), eficiencia de encapsulación (EE) y capacidad de carga (LG). La metodología para obtener micropartículas EB óptimas con secado por aspersión Soluplus® y gelificación iónica de alginato (ALG) consistió en: i) la aplicación y comparación de dos métodos de optimización multicriterio que priorizaban la digestión, el enfoque de función de deseabilidad (DFA) y la optimización multiobjetivo (MOO ) que buscan el frente de Pareto, ii) evaluación de disolución/permeación de EB en el medio intestinal de salmón usando membranas sintéticas y biológicas (intestino proximal), iii) caracterización física y química (estado físico de EB dentro de micropartículas, interacciones EB/polímero , forma, carga superficial, distribución de tamaños y estabilidad de las micropartículas con sales del medio intestinal) de las micropartículas de EB con la mayor disolución/permeación. Los principales resultados de esta investigación son: i) Cada método de optimización produjo diferentes soluciones óptimas. En SD, la solución óptima DFA arrojó LC, GD y ID más altos que MOO, en un 7,5 %, 9,3 % y 2,1 %, respectivamente. Por el contrario, la solución óptima de MOO obtuvo Y y EE más altos que DFA en un 6,2 % y un 10,1 %, respectivamente. En IG, el método DFA arrojó una solución con mejores respuestas que MOO en LC (3.7%), GD (7.4%) y ID (3.2%), mientras que la solución MOO fue mejor en Y (14.2%) y EE (19.3 %). ii) Las micropartículas de IG mostraron una disolución/permeación de 0,45 mg/mL (80,2 %), una permeación aparente de 6,2 mg/mL en RS–L (solución Ringer-membrana lipofílica), una captación de 7,3 % en RS (solución Ringer), y una solubilidad aparente del 53,1% en medio EM (emulsión). Estas micropartículas reducen la dosis terapéutica a 3,0-2 mg/mL y 1,1-2 mg/mL para EB en EM y RS, respectivamente. La encapsulación de EB por gelificación iónica es una opción prometedora para aumentar la absorción de EB. iii) EB microencapsulada por gelificación iónica modificó su estado físico. Los nuevos enlaces entre EB y ALG mejoraron su afinidad hidrofílica y lipofílica. Se detectó el intercambio iónico entre Ca2+ y los iones de algunas sales del intestino. El estado físico, la forma, la interacción y el intercambio de Ca2+ aumentaron la disolución de EB. Nuestros resultados indican que las micropartículas de EB alginato son una mejor opción para dosificar EB al salmón Atlántico que EB libre o las micropartículas de EB Soluplus®. La metodología aplicada en esta tesis es útil para diseñar micropartículas de fármacos poco solubles que muestran varias propiedades mejoradas.
Inclusion of the circadian rhythm in the pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of antihypertensive drugs
(2023) Cortés Ríos, Javiera Alejandra; Rodríguez Fernández, María; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La hipertensión arterial es el factor de riesgo modificable que más afecta la mortalidad en el mundo. El tratamiento consiste en un cambio de estilo de vida y, cuando esto no es suficiente, se emplean medicamentos antihipertensivos. En general, los criterios diagnósticos y los objetivos terapéuticos consisten en valores de presión arterial (PA) promedio, que idealmente se obtienen con dispositivos de monitoreo de PA durante 24 horas o más. Sin embargo, la PA muestra una variación del ritmo circadiano, con un aumento durante la mañana, una disminución posprandial y una mayor disminución nocturna. En algunos casos, la reducción de la PA durante la noche puede disminuir o incluso revertirse (no dipper), lo que se relaciona con un pronóstico significativamente peor que un patrón de disminución normal (dipper). Pero a pesar de varios avances en los últimos años, nuestra comprensión de la estructura temporal de la PA, sus fuentes y sus mecanismos está lejos de ser completa. De hecho, estudios clínicos cronofarmacológicos han propuesto optimizar el tiempo de administración (Ta) de los medicamentos antihipertensivos para mantener o lograr un patrón dipper y así disminuir el riesgo cardiovascular a largo plazo de los pacientes hipertensos. Sin embargo, las causas y los mecanismos que subyacen al efecto antihipertensivo dependiente del Ta no se han dilucidado, y hasta ahora no se han utilizado modelos matemáticos para optimizarlo. Este manuscrito corresponde a la recopilación de tres trabajos publicados que permiten comprender los mecanismos de regulación relacionados con el ritmo circadiano de la PA y optimizar el efecto de los medicamentos antihipertensivos, incluyendo el ritmo circadiano de la PA. El desarrollo de un modelo matemático basado en mecanismos de regulación fisiológica capaz de predecir los perfiles de PA de pacientes hipertensos dipper y no dipper permitió establecer las principales diferencias entre ambos sujetos: aumento del tono nervioso simpático sobre el parasimpático, menor influencia del estrés físico sobre la frecuencia cardiaca y mayor influencia de la actividad física y la glucosa sobre la resistencia vascular sistémica de sujetos no dipper. Posteriormente, este modelo se utilizó para desarrollar un modelo de efecto dependiente de Ta, que nos permitió demostrar que diferentes mecanismos de acción y propiedades farmacocinéticas de cada medicamento pueden generar diferentes perfiles de efecto antihipertensivo dependiente de Ta y diferentes tiempos de dosificación óptimos. Además, se desarrollaron modelos farmacocinéticos (PK) - farmacodinámicos (PD) de diez medicamentos antihipertensivos, probando la inclusión del ritmo circadiano en los procesos farmacocinéticos. Como resultado, todos los modelos seleccionados incluyeron al menos un componente PK circadiano. Además, los modelos PK-PD permitieron encontrar rangos óptimos de Ta o Ta con los que se conseguían PA < 130/80 mmHg y un dip del 10-20%. Finalmente, se demostró que el Ta óptimo depende del objetivo terapéutico, la medicación y el perfil de PA individual. Por lo tanto, se sugiere realizar recomendaciones cronofarmacológicas de forma personalizada.
Ingeniería de patrones autoorganizados complejos en poblaciones celulares creciendo en superficie
(2023) Núñez Quijada, Isaac Natán; Federici, Fernán; Ramírez Sarmiento, César Antonio; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
La organización espacial de tipos celulares coordinados desempeña un papel crítico en el funcionamiento de los sistemas biológicos y la aparición de propiedades emergentes de mayor nivel. Esta estructuración ocurre a través de procesos que operan a diferentes escalas, involucrando la integración de señales locales y globales que establecen una relación entre el nivel micro y macro. Las aproximaciones clásicas para comprender la organización multicelular están restringidas a la capacidad de análisis de los sistemas biológicos existentes en la naturaleza. Sin embargo, debido al elevado número de componentes y la complejidad de sus interacciones, resulta difícil establecer reglas generales que gobiernen este proceso. La biología sintética plantea un enfoque alternativo para abordar el estudio de la organización multicelular. Este enfoque busca explorar los principios y mecanismos fundamentales de manera constructiva (bottom-up) mediante la creación y estudio de sistemas artificiales mínimos y altamente trazables. En este trabajo se presenta el desarrollo de un sistema modular, tanto a nivel de hardware como biológico, para el estudio y control de la organización de estados en arreglos celulares que surge de la integración de procesos biológicos de interacción local y global. Para ello, se estableció el modelo de Ising como marco conceptual capaz de representar estos procesos, y la utilización de colonias de E.coli como arreglos celulares de fácil manipulación experimental y genética. Se desarrolló un sistema de ensamblaje de ADN eficiente, recursivo y combinatorial, así como una librería de recursos genéticos modulares para la elaboración de unidades transcripcionales, regulación optogenética e integración al genoma. Mediante estos recursos fue posible elaborar redes genéticas sintéticas (SGN) que capturan las propiedades del modelo de Ising. Estos diseños comprenden estados celulares de expresión genética biestable, que son determinados por efecto de un acoplamiento local basado en quorum sensing y la influencia de una señal externa mediada por regulación optogenética. Esta representación incluye de manera explícita el “campo externo” a través de una señal lumínica, que constituye un control de fácil manipulación sobre la organización del sistema. Con el fin de registrar la dinámica de estos arreglos celulares y efectuar su control genético mediado por luz, se desarrolló un equipo modular y especializado. Este demostró ser efectivo para recopilar datos de alta calidad y rendimiento sobre el crecimiento y la expresión genética de colonias bacterianas, así como en su regulación optogenética. El equipamiento diseñado es de código abierto y bajo costo, lo que facilita su adaptación y programación para llevar a cabo diversos regímenes experimentales según los requerimientos específicos de la investigación. En su conjunto, el sistema experimental desarrollado constituye una plataforma simple, asequible y versátil para estudiar fenómenos complejos de organización celular de manera trazable. Estos recursos permitieron avanzar en el diseño de un sistema biológico cuya autoorganización puede ser dirigida mediante el control de una señal de fácil manipulación. Se espera que esta plataforma facilite el estudio del modelo de Ising como formalismo para la ingeniería de patrones espaciales complejos, fundados en acoplamiento celular local y una señal de control externa homogénea. En términos prácticos, se espera que estas herramientas contribuyan a la comprensión de los principios que subyacen la organización multicelular y abran paso a nuevos paradigmas en el diseño de tejidos, órganos, biomateriales, biopelículas y bioprocesos
Ingeniería racional de la enzima resveratrol O-metiltransferasa para la síntesis biológica de pinoestilbeno
(2022) Herrera Toro, Daniela Paula; Parra, Loreto; Schüller, Andreas; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Ingeniería
Los estilbenos son compuestos fenólicos derivados del metabolismo secundario de las plantas y cumplen un rol fundamental en su respuesta defensiva. El resveratrol es uno de los estilbenos más estudiados debido a sus propiedades benéficas para la salud humana. Sin embargo, al ser consumido, es metabolizado rápidamente mostrando una baja biodisponibilidad. Se ha reportado que derivados metilados de resveratrol, tienen una mayor estabilidad y biodisponibilidad, y por tanto un mayor valor agregado y atractivo industrial. El avance en la biocatálisis y la ingeniería metabólica ha permitido que la biosíntesis de resveratrol y derivados, mediante microorganismos optimizados, sea una alternativa sustentable a la síntesis química y a su extracción desde fuentes naturales. Existen escasos estudios que aborden la biosíntesis de pinoestilbeno, resveratrol mono-metilado, de elevado valor comercial. Principalmente porque las enzimas caracterizadas con actividad Ometiltransferasa (OMT), presentan una baja eficiencia en catalizar la mono-metilación de resveratrol, favoreciendo la di-metilación de este compuesto en una reacción secuencial de dos pasos, obteniendo pteroestilbeno como principal producto. Para generar una ruta alternativa de biosíntesis de pinoestilbeno, en esta investigación aplicamos una estrategia de ingeniería racional de proteínas en la enzima resveratrol OMT de Vitis vinifera (VvROMT), la que presenta la mayor eficiencia catalítica descrita en di-metilar resveratrol y obtener pteroestilbeno. En ausencia de la estructura cristalográfica de VvROMT, construimos un modelo tridimensional por homología en una conformación cerrada y catalíticamente competente, en complejo con resveratrol y S-adenosil-metionina. Caracterizamos el sitio de unión a sustrato de VvROMT a través de diferentes herramientas in silico, lo que nos permitió identificar cuatro residuos críticos. Construimos las variantes W20A, F24A, F311A, y F318A mediante mutagénesis sitio dirigida y observamos una disminución considerable de su actividad enzimática a partir de resveratrol, validando nuestro modelo estructural. Luego, mediante un diseño racional, aplicando una estrategia basada en estructura y un análisis comparativo de los residuos del sitio activo entre VvROMT y otras estilbeno OMTs, generamos ocho variantes. La variante F311W/L117F generó hasta un 67% de conversión a pinoestilbeno después de 24 h de reacción mientras que con la enzima nativa no se detectó pinoestilbeno y se obtuvo un 44,2% de conversión a pteroestilbeno. Por otro lado, la variante L117F presentó una mejora global en su actividad específica. Logramos modificar exitosamente la preferencia de sustrato de VvROMT, pasando desde una di-metilación secuencial a mono-metilar resveratrol y obtener pinoestilbeno como principal producto. Estas variantes pueden ser incluidas en rutas sintéticas existentes para la biosíntesis sustentable de pinoestilbeno en sistemas recombinantes. Nuestros resultados sugieren que el sitio activo de VvROMT puede ser ingenierizado para diversificar la producción de estilbenos y otros compuestos fenólicos industrialmente competitivos y beneficiosos para la salud y nutrición humana.

Browse

Browsing ING Tesis doctorado by browse.metadata.categoriaods "03 Salud y bienestar"

Results Per Page

Sort Options