Browsing by Author "Zárate Méndez, Ana María"

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    Design, synthesis, biological evaluation and binding mode modeling of benzimidazole derivatives targeting the cannabinoid receptor type 1
    (2015) Espinosa Bustos, Christian Marcelo; Lagos, Carlos F.; Romero Parra, Javier Hernán; Zárate Méndez, Ana María; Mella Raipán, Jaime Alberto; Pessoa Mahana, Hernán; Recabarren Gajardo, Gonzalo; Iturriaga Vásquez, Patricio; Tapia Apati, Ricardo; Pessoa Mahana, Carlos David
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    Diseño, síntesis, estudios de acoplamiento molecular y evaluación biológica de nuevos compuestos inhibidores de la vía de señalización Hedgehog.
    (2019) Zárate Méndez, Ana María; Salas Sánchez, Cristián Osvaldo; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Química
    Debido a que la activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog (Hh) está relacionada con procesos de carcinogénesis, la inhibición de Hh ha surgido como una herramienta para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos, donde el receptor Smoothened (Smo) ha sido el principal blanco terapéutico. El primer antagonista comercial de Smo vismodegib (GDC0449/Erivedge®), fue aprobado el año 2012 por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células basales en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, han surgido mutaciones en Smo que confieren resistencia al tratamiento. Por esta razón, el desarrollo de nuevos antagonistas de Smo representa un desafío importante para la terapia del cáncer. Desde el punto de vista químico, una de las características comunes que presentan los inhibidores de Hh o antagonistas de Smo, es la presencia de un sistema heterocíclico como núcleo. Por ello, a partir de diversas evidencias reportadas en bibliografía y trabajos previos de nuestro grupo de investigación, en esta tesis se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente un conjunto de nuevas purinas 2,6,9-trisustituidas como potenciales agentes antitumorales. De un total de 49 compuestos sintetizados, fueron seleccionados aquellos que presentaron el mejor perfil de potencia y selectividad en modelos de cáncer in vitro. Así, los compuestos 4r, 4s, 11a, 14g y 14j reportaron valores de IC50 en el rango de 1.2 a 40 µM en ensayos de viabilidad celular en un amplio panel de líneas celulares neoplásicas humanas, donde la apoptosis, fue el principal tipo de muerte celular observada para estos derivados, siendo estadísticamente más significativo el efecto producido por el compuesto 4s que además fue capaz de reprimir la expresión génica de Hh. Adicionalmente, ensayos de desplazamiento con Bodipy-Ciclopamina, estudios de genes reporteros (Gli-luciferasa) y estudios de la expresión génica mediante qRT-PCR, lograron identificar 4s como un nuevo antagonista de Smo. Estudios de acoplamiento molecular confirman que este derivado de purina se une al dominio transmembrana de Smo al igual que los antagonistas Smo aprobados clínicamente. Finalmente, en estudios in vivo, utilizando un modelo animal de ratón C57BL/6, el compuesto 4s vehiculizado en nanopartículas de fosfolípidos, mostró tener un efecto antitumoral en células B16F10 de melanoma murino (dependiente de Hh) al reducir la reincidencia tumoral y metástasis del tumor primario en única dosis de 1.5 mg de aplicación subcutánea. A partir de todo el trabajo realizado en esta tesis, se concluye que 4s es un prometedor agente antagonista de Smo, con un perfil citotóxico selectivo por células neoplásicas vs células no neoplásicas y con un notorio efecto antitumoral capaz de afectar específicamente el crecimiento y reincidencia de tumores dependientes de la vía Hh.Debido a que la activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog (Hh) está relacionada con procesos de carcinogénesis, la inhibición de Hh ha surgido como una herramienta para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos, donde el receptor Smoothened (Smo) ha sido el principal blanco terapéutico. El primer antagonista comercial de Smo vismodegib (GDC0449/Erivedge®), fue aprobado el año 2012 por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células basales en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, han surgido mutaciones en Smo que confieren resistencia al tratamiento. Por esta razón, el desarrollo de nuevos antagonistas de Smo representa un desafío importante para la terapia del cáncer. Desde el punto de vista químico, una de las características comunes que presentan los inhibidores de Hh o antagonistas de Smo, es la presencia de un sistema heterocíclico como núcleo. Por ello, a partir de diversas evidencias reportadas en bibliografía y trabajos previos de nuestro grupo de investigación, en esta tesis se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente un conjunto de nuevas purinas 2,6,9-trisustituidas como potenciales agentes antitumorales. De un total de 49 compuestos sintetizados, fueron seleccionados aquellos que presentaron el mejor perfil de potencia y selectividad en modelos de cáncer in vitro. Así, los compuestos 4r, 4s, 11a, 14g y 14j reportaron valores de IC50 en el rango de 1.2 a 40 µM en ensayos de viabilidad celular en un amplio panel de líneas celulares neoplásicas humanas, donde la apoptosis, fue el principal tipo de muerte celular observada para estos derivados, siendo estadísticamente más significativo el efecto producido por el compuesto 4s que además fue capaz de reprimir la expresión génica de Hh. Adicionalmente, ensayos de desplazamiento con Bodipy-Ciclopamina, estudios de genes reporteros (Gli-luciferasa) y estudios de la expresión génica mediante qRT-PCR, lograron identificar 4s como un nuevo antagonista de Smo. Estudios de acoplamiento molecular confirman que este derivado de purina se une al dominio transmembrana de Smo al igual que los antagonistas Smo aprobados clínicamente. Finalmente, en estudios in vivo, utilizando un modelo animal de ratón C57BL/6, el compuesto 4s vehiculizado en nanopartículas de fosfolípidos, mostró tener un efecto antitumoral en células B16F10 de melanoma murino (dependiente de Hh) al reducir la reincidencia tumoral y metástasis del tumor primario en única dosis de 1.5 mg de aplicación subcutánea. A partir de todo el trabajo realizado en esta tesis, se concluye que 4s es un prometedor agente antagonista de Smo, con un perfil citotóxico selectivo por células neoplásicas vs células no neoplásicas y con un notorio efecto antitumoral capaz de afectar específicamente el crecimiento y reincidencia de tumores dependientes de la vía Hh.Debido a que la activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog (Hh) está relacionada con procesos de carcinogénesis, la inhibición de Hh ha surgido como una herramienta para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos, donde el receptor Smoothened (Smo) ha sido el principal blanco terapéutico. El primer antagonista comercial de Smo vismodegib (GDC0449/Erivedge®), fue aprobado el año 2012 por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células basales en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, han surgido mutaciones en Smo que confieren resistencia al tratamiento. Por esta razón, el desarrollo de nuevos antagonistas de Smo representa un desafío importante para la terapia del cáncer. Desde el punto de vista químico, una de las características comunes que presentan los inhibidores de Hh o antagonistas de Smo, es la presencia de un sistema heterocíclico como núcleo. Por ello, a partir de diversas evidencias reportadas en bibliografía y trabajos previos de nuestro grupo de investigación, en esta tesis se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente un conjunto de nuevas purinas 2,6,9-trisustituidas como potenciales agentes antitumorales. De un total de 49 compuestos sintetizados, fueron seleccionados aquellos que presentaron el mejor perfil de potencia y selectividad en modelos de cáncer in vitro. Así, los compuestos 4r, 4s, 11a, 14g y 14j reportaron valores de IC50 en el rango de 1.2 a 40 µM en ensayos de viabilidad celular en un amplio panel de líneas celulares neoplásicas humanas, donde la apoptosis, fue el principal tipo de muerte celular observada para estos derivados, siendo estadísticamente más significativo el efecto producido por el compuesto 4s que además fue capaz de reprimir la expresión génica de Hh. Adicionalmente, ensayos de desplazamiento con Bodipy-Ciclopamina, estudios de genes reporteros (Gli-luciferasa) y estudios de la expresión génica mediante qRT-PCR, lograron identificar 4s como un nuevo antagonista de Smo. Estudios de acoplamiento molecular confirman que este derivado de purina se une al dominio transmembrana de Smo al igual que los antagonistas Smo aprobados clínicamente. Finalmente, en estudios in vivo, utilizando un modelo animal de ratón C57BL/6, el compuesto 4s vehiculizado en nanopartículas de fosfolípidos, mostró tener un efecto antitumoral en células B16F10 de melanoma murino (dependiente de Hh) al reducir la reincidencia tumoral y metástasis del tumor primario en única dosis de 1.5 mg de aplicación subcutánea. A partir de todo el trabajo realizado en esta tesis, se concluye que 4s es un prometedor agente antagonista de Smo, con un perfil citotóxico selectivo por células neoplásicas vs células no neoplásicas y con un notorio efecto antitumoral capaz de afectar específicamente el crecimiento y reincidencia de tumores dependientes de la vía Hh.
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    New 2,6,9-trisubstituted purine derivatives as Bcr-Abl and Btk inhibitors and as promising agents against leukemia
    (2020) Bertrand, J; Dostalova, H; Krystof, V; Jorda, R; Castro, A; Mella, J; Espinosa Bustos, Christian Marcelo; Zárate Méndez, Ana María; Salas Sánchez, Cristián Osvaldo
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    New aryloxy-quinone derivatives with promising activity on Trypanosoma cruzi
    (2020) Espinosa Bustos, Christian Marcelo; Vazquez, K; Varela, J; Cerecetto, H; Paulino, M; Segura, R; Pizarro, J; Vera, B; Gonzalez, M; Zárate Méndez, Ana María; Salas, CO
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    Protein quantification by bicinchoninic acid (BCA) assay follows complex kinetics and can be performed at short incubation times
    (2020) Cortés Ríos, Javiera Alejandra; Zárate Méndez, Ana María; Figueroa Alegría, Juan David; Medina, J.; Fuentes Lemus, Eduardo Felipe; Rodríguez Fernández, María; Aliaga Miranda, Margarita Elly; López Alarcón, Camilo Ignacio