Browsing by Author "Carvajal Cachaña, Francisco Javier"
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- ItemAge Progression of Neuropathological Markers in the Brain of the Chilean Rodent Octodon degus, a Natural Model of Alzheimer's Disease(2015) Inestrosa Cantín, Nibaldo; Rios, Juvenal A.; Cisternas, Pedro; Tapia Rojas, Cheril Cecilia; Rivera, Daniela S.; Braidy, Nady; Zolezzi, Juan M.; Godoy, Juan A.; Carvajal Cachaña, Francisco Javier; Ardiles, Alvaro O.
- ItemAge-related NMDA signaling alterations in SOD2 deficient mice(2018) Carvajal Cachaña, Francisco Javier; Mira, Rodrigo G.; Rovegno Echavarria, Maxiliano; Minniti, Alicia N.; Cerpa Nebott, Waldo Francisco
- ItemAstroglial gliotransmitters released via Cx43 hemichannels regulate NMDAR-dependent transmission and short-term fear memory in the basolateral amygdala(2022) Linsambarth, Sergio; Carvajal Cachaña, Francisco Javier; Moraga Amaro, Rodrigo; Mendez, Luis; Tamburini, Giovanni; Jimenez, Ivanka; Antonio Verdugo, Daniel; Gomez, Gonzalo, I; Jury, Nur; Martinez, Pablo; van Zundert, Brigitte; Varela Nallar, Lorena; Retamal, Mauricio A.; Martin, Claire; Altenberg, Guillermo A.; Fiori, Mariana C.; Cerpa Nebott, Waldo Francisco; Orellana Roca, Juan Andrés; Stehberg, JimmyAstrocytes release gliotransmitters via connexin 43 (Cx43) hemichannels into neighboring synapses, which can modulate synaptic activity and are necessary for fear memory consolidation. However, the gliotransmitters released, and their mechanisms of action remain elusive. Here, we report that fear conditioning training elevated Cx43 hemichannel activity in astrocytes from the basolateral amygdala (BLA). The selective blockade of Cx43 hemichannels by microinfusion of TAT-Cx43L2 peptide into the BLA induced memory deficits 1 and 24 h after training, without affecting learning. The memory impairments were prevented by the co-injection of glutamate and D-serine, but not by the injection of either alone, suggesting a role for NMDA receptors (NMDAR). The incubation with TAT-Cx43L2 decreased NMDAR-mediated currents in BLA slices, effect that was also prevented by the addition of glutamate and D-serine. NMDARs in primary neuronal cultures were unaffected by TAT-Cx43L2, ruling out direct effects of the peptide on NMDARs. Finally, we show that D-serine permeates through purified Cx43 hemichannels reconstituted in liposomes. We propose that the release of glutamate and D-serine from astrocytes through Cx43 hemichannels is necessary for the activation of post-synaptic NMDARs during training, to allow for the formation of short-term and subsequent long-term memory, but not for learning per se.
- ItemPapel de las fosfatasas STEP y PTEN en el balance entre la señalización sináptica y extrasináptica de los receptores NMDA en el hipocampo en un modelo murino de trauma cerebral moderado : papel del daño oxidativo.(2020) Carvajal Cachaña, Francisco Javier; Cerpa Nebott, Waldo Francisco; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias BiológicasEl daño neuronal provocado por lesiones cerebrales, envejecimiento o diversas enfermedades neurodegenerativas, tiene entre alguno de sus factores comunes la falla sináptica y el estrés oxidativo. El principal tipo de sinapsis afectada en este conjunto de patologías es la sinapsis glutamatérgica. Uno de los componentes principales de la transmisión glutamatérgica son los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDARs). De acuerdo a su localización en subdominios de la membrana neuronal se han descrito dos poblaciones de NMDARs; los NMDARs sinápticos y los NMDARs extrasinápticos. Los NMDARs sinápticos son los encargados de la transmisión sináptica en diversos circuitos neuronales activando vías de señalización asociadas a la plasticidad sináptica y la sobrevida neuronal. Por el contrario, los NMDARs extrasinápticos, al ser activados, son capaces de generar cascadas de señalización intracelulares pro-apoptóticas incluyendo la activación de proteasas como las calpaínas. La localización de los NMDARs depende principalmente del estado de fosforilación de la subunidad GluN2B. Estudios previos han demostrado el papel de algunas fosforilaciones clave que ayudan a mantener al receptor en distintas zonas. Algunas fosforilaciones de interés son la fosforilación en la tirosina 1472 de la subunidad GluN2B que ha sido asociada a un enriquecimiento de los NMDARs en la zona sináptica y la fosforilación en la tirosina 1336, esta última ha sido relacionada a un enriquecimiento de los NMDARs en la zona extrasináptica. El balance entre estas dos fosforilaciones con funciones antagónicas depende del balance entre la actividad de kinasas y fosfatasas. En los últimos años se han descritos una serie de fosfatasas reguladoras de la actividad sináptica, muchas de ellas tienen como blanco a los NMDARs. En este trabajo las fosfatasas a estudiar son PTEN (Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten) y STEP (Striatal-enriched protein Tyrosine Phosphatase), ambas proteínas tienen implicancias en la disminución de la actividad de los NMDARs en condiciones patológicas, así como también han sido involucradas como reguladores de la plasticidad sináptica en paradigmas de inducción de la potenciación y depresión a largo plazo (LTP y LTD respectivamente). Estos fenómenos han convertido a estas dos fosfatasas en un interesante blanco de estudio en eventos celulares relacionados a procesos neuropatológicos. En este trabajo hemos evaluado el papel del daño oxidativo en la regulación de la actividad de estas fosfatasas y de su efecto sobre el estado de fosforilación de los NMDARs bajo dos modelos diferentes. Daño oxidativo crónico y daño oxidativo agudo. En ambos casos se utilizó un animal transgénico con baja capacidad antioxidante como es el ratón heterocigoto para la enzima superóxido dismutasa 2 (SOD2-/+). Para evaluar el papel de PTEN y STEP en la distribución de los NMDARs por el daño oxidativo crónico, se utilizaron animales SOD2+/- de distintas edades (2 y 6 meses de edad), esperando que el envejecimiento y la baja capacidad antioxidante generen el daño oxidativo crónico. Como modelo de daño oxidativo agudo se utilizó un modelo de trauma de impacto craneal frontal leve y repetitivo en ratones SOD2+/- y ratones control. En ambos modelos se midieron los siguientes parámetros: cambios cognitivos (laberinto acuático de Morris y reconocimiento de objeto nuevo), estudios electrofisiológicos (LTP, potenciales dependientes de NMDARs) y la actividad y expresión de PTEN y STEP. Además, se evaluó la localización de los NMDARs a través de las fosforilaciones de la subunidad GluN2B y mediante fraccionamiento subcelular del hipocampo de estos ratones. Con el fin de corroborar la participación de las fosfatasas PTEN y STEP en la progresión del daño producido por el trauma cerebral y el posterior daño neuronal provocado entre otras cosas por el aumento de los NMDARs extrasinápticos, se utilizaron herramientas farmacológicas. Para el caso de PTEN se utilizó el inhibidor VO-OHpic y para STEP se utilizó el inhibidor TC-2153, en ambos casos se administró el inhibidor vía intraperitoneal antes de cada sesión de golpes. Solo con el inhibidor de STEP se contrarrestaron algunos de los efectos producidos por el trauma cerebral. En resumen, se logró establecer bajo dos modelos de acumulación de daño oxidativo, crónico y agudo, el papel de las fosfatasas STEP y PTEN en el estado de fosforilación y en la localización de los NMDARs entre regiones sinápticas y extrasinápticas, los cuales contribuirían a los daños neurológicos y sinápticos observados.
- ItemQuercetin Exerts Differential Neuroprotective Effects Against H2O2 and A beta Aggregates in Hippocampal Neurons: the Role of Mitochondria(2017) Godoy, Juan A.; Lindsay, Carolina B.; Quintanilla, Rodrigo A.; Carvajal Cachaña, Francisco Javier; Cerpa Nebott, Waldo Francisco; Inestrosa Cantín, Nibaldo
- ItemRhein-Huprine Derivatives Reduce Cognitive Impairment, Synaptic Failure and Amyloid Pathology in A beta PPswe/PS-1 Mice of Different Ages(2016) Serrano, Felipe G.; Tapia Rojas, Cheril Cecilia; Carvajal Cachaña, Francisco Javier; Cisternas, Pedro; Viayna, Elisabet; Sola, Irene; Muñoz Torrero, Diego; Inestrosa Cantín, Nibaldo
- ItemRole of NMDA Receptor-Mediated Glutamatergic Signaling in Chronic and Acute Neuropathologies(2016) Carvajal Cachaña, Francisco Javier; Mattison, Hayley A.; Cerpa Nebott, Waldo Francisco