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Acetylcholinesterase Accelerates Assembly of Amyloid-β-Peptides Into Alzheimer's Fibrils: Possible Role of the Peripheral Site of the Enzyme
(1996) Inestrosa Cantín, Nibaldo; Álvarez Rojas, Alejandra; Moreno Mauro, Ricardo D.; Garrido, Jorge
Acetylcholinesterase, a senile plaque component, affects the fibrillogenesis of amyloid-β-peptides
(1995) Álvarez Rojas, Alejandra; Bronfman C., Francisca; Garrido, Jorge; Inestrosa Cantín, Nibaldo
Activation of the neuronal c-Abl tyrosine kinase by amyloid-β-peptide and reactive oxygen species
(2004) Álvarez Rojas, Alejandra; Sandoval, Pablo C.; Leal, Nancy R.; Castro, Paula U.; Kosik, Kenneth S.
Anti-Ribosomal P Protein Autoantibodies From Patients With Neuropsychiatric Lupus Impair Memory in Mice
(2015) Bravo Zehnder, Marcela; Toledo, Enrique M.; Segovia Miranda, Fabian; Serrano, Felipe G.; Benito, Maria J.; Metz Baer, Claudia Andrea; Retamal, Claudio; Álvarez Rojas, Alejandra; Massardo Vega, Loreto; Inestrosa Cantín, Nibaldo
C-ABL estabiliza los niveles de HDAC2 por fosforilación en tirosina reprimiendo la expresión de genes neuronales en la enfermedad de Alzheimer.
(2014) González Zúñiga, Marcelo Andrés; Álvarez Rojas, Alejandra; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo caracterizado por un deterioro cognitivo progresivo. El sello distintivo de los cerebros afectados con la enfermedad de Alzheimer es la presencia de agregados proteicos insolubles. En este sentido, la hipótesis de la cascada del amiloide plantea que la acumulación y agregación del péptido A\03B2 desencadena un conjunto de mecanismos que conducen a la disfunción y la apoptosis de las neuronas. Entre los mecanismos descritos, uno que ha despertado gran interés es la disminución en la expresión de genes neuronales producto del incremento en los niveles de HDAC2. Esta enzima cataliza la deacetilación de las histonas, lo que provoca que la cromatina adquiera una conformación cerrada que es transcripcionalmente inactiva. Actualmente, la evidencia indica que HDAC2 esta involucrada en el deterioro cognitivo y en la disfunción sináptica que caracteriza a la EA. A pesar de que se ha descrito extensamente que el incremento en los niveles de HDAC2 tiene un papel negativo en el desarrollo de la EA, los mecanismos moleculares involucrados en este incremento no están completamente dilucidados. Interesantemente, se ha demostrado en modelos in vitro que la tirosina quinasa c-Abl esta implicada en la represión de genes por un mecanismo epigenético, el cual sería dependiente de la actividad de las HDACs. En neuronas, la tirosina quinasa c-Abl es un actor clave en los procesos neurodegenerativos. En efecto, resultados de nuestro laboratorio han demostrado que la c-Abl es activada y participa en la muerte neuronal, la disfunción y la pérdida sináptica en modelos de la EA.
c-Abl kinase at the crossroads of healthy synaptic remodeling and synaptic dysfunction in neurodegenerative diseases
(2023) Gutiérrez García, Daniela A.; Chandía Cristi, América Valeska; Yanez, Maria Jose; Zanlungo Matsuhiro, Silvana; Álvarez Rojas, Alejandra
Our ability to learn and remember depends on the active formation, remodeling, and elimination of synapses. Thus, the development and growth of synapses as well as their weakening and elimination are essential for neuronal rewiring. The structural reorganization of synaptic complexes, changes in actin cytoskeleton and organelle dynamics, as well as modulation of gene expression, determine synaptic plasticity. It has been proposed that dysregulation of these key synaptic homeostatic processes underlies the synaptic dysfunction observed in many neurodegenerative diseases. Much is known about downstream signaling of activated N-methyl-D-aspartate and a-amino-3-hydroxy5-methyl-4-isoazolepropionate receptors; however, other signaling pathways can also contribute to synaptic plasticity and long-lasting changes in learning and memory. The non-receptor tyrosine kinase c-Abl (ABL1) is a key signal transducer of intra and extracellular signals, and it shuttles between the cytoplasm and the nucleus. This review focuses on c-Abl and its synaptic and neuronal functions. Here, we discuss the evidence showing that the activation of c-Abl can be detrimental to neurons, promoting the development of neurodegenerative diseases. Nevertheless, c-Abl activity seems to be in a pivotal balance between healthy synaptic plasticity, regulating dendritic spines remodeling and gene expression after cognitive training, and synaptic dysfunction and loss in neurodegenerative diseases. Thus, c-Abl genetic ablation not only improves learning and memory and modulates the brain genetic program of trained mice, but its absence provides dendritic spines resiliency against damage. Therefore, the present review has been designed to elucidate the common links between c-Abl regulation of structural changes that involve the actin cytoskeleton and organelles dynamics, and the transcriptional program activated during synaptic plasticity. By summarizing the recent discoveries on c-Abl functions, we aim to provide an overview of how its inhibition could be a potentially fruitful treatment to improve degenerative outcomes and delay memory loss.
Characterizing HSF1 Binding and Post-Translational Modifications of hsp70 Promoter in Cultured Cortical Neurons : Implications in the Heat-Shock Response
(2015) Gómez Zúñiga, Andrea Verónica; Córdova, G.; Munita Morgan, Roberto Andrés; Parada, G.; Barrios, Á.; Cancino, G.; Álvarez Rojas, Alejandra; Andrés Coke, María Estela
Comparison of Health-Related Quality of Life in Chilean Patients with Systemic Lupus Erythematosus, Rheumatoid Arthritis and Systemic Sclerosis
(2015) Iruretagoyena B., Mirentxu; Hirigoyen, D.; Naves, R.; Juacida, N.; Álvarez Rojas, Alejandra; Villarroel del Pino, Luis A.
Glutamatergic stimulation induces GluN2B. translation by the nitric oxide-Heme-Regulated eIF2α kinase in cortical neurons
(2016) Ramos-Fernández, Eva; Tajes, Marta; ILL-Raga, Gerard; Vargas, Lina; Busquets-García, Arnau; Bosch-Morató, Mònica; Guivernau, Biuse; Valls Comamala, Victória; Inestrosa Cantín, Nibaldo; Álvarez Rojas, Alejandra; Gomis, Maria; Grau, Cristina; Fandos, César; Rosen, Mark D.; Rabinowitz, Michael H.; Maldonado, Rafael; Altafaj, Xavier; Ozaita, Andrés; Vicente, Rubén; Valverde, Miguel A.
MLN64 induces mitochondrial dysfunction associated with increased mitochondrial cholesterol content.
(2017) Balboa Castillo, Elisa Ivana; Castro, J.; Cancino, G. I.; Matias, N.; Saez P., Jose; Martinez, A.; Álvarez Rojas, Alejandra; Garcia Ruiz, C.; Fernandez Checa, J. C.; Zanlungo Matsuhiro, Silvana; Pinochet, M.
Modulación del procesamiento de la proteína precursora del amiloide por la tirosina quinasa C-ABL y su implicancia en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C /
(2016) Yáñez Henríquez, María José; Álvarez Rojas, Alejandra; Zanlungo Matsuhiro, Silvana; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un desorden hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones en dos genes que codifican para las proteínas NPC1 y NPC2. Estas proteínas participan en el tráfico intracelular de lípidos y su deficiencia causa la acumulación de colesterol en los lisosomas. Sorpresivamente en distintas regiones del SNC de pacientes NPC, se han detectado aumentos del péptido β-amiloide (Aβ), el elemento patogénico causante de la pérdida sináptica y la muerte neuronal en la Enfermedad de Alzheimer (EA). Estudios in vitro e in vivo indican de que la pérdida de NPC1 conduce a un aumento significativo en los niveles de βCTF y sAPPβ. Resultados de nuestro laboratorio indican que la quinasa c-Abl se encuentra activada en la enfermedad de NPC. Además, c-Abl interactúa y fosforila la proteína precursora amiloide (APP), sin embargo, la relevancia de esta interacción no se ha definido aun. En este trabajo, se observó que la inhibición de c-Abl, mediante el uso de Imatinib un inhibidor específico de c-Abl o expresando un ARN interferente (shRNA) específico para c-Abl, reduce los niveles de Aβ y βCTF y aumenta los niveles de sAPPα en células deficientes de NPC1 que sobreexpresan APP. Consistentemente el tratamiento con Imatinib resultó en una disminución en el procesamiento amiloidogénico de APP en ratones nulos para NPC1. Por otra parte, también encontramos disminución de los niveles de βCTF en cultivos de neuronas corticales derivadas de ratones c-Ablfloxo/floxo Nestin Cre (neuronas nulas para c-Abl).Además, encontramos que c-Abl interactúa con APP y que el motivo -YENP- en la cola citoplásmica de APP es esencial para su interacción con c-Abl. Mediante el uso de imágenes de fluorescencia de vida media (FLIM), se observó que Imatinib redujo significativamente la interacción de APP con c-Abl. Sin embargo, más relevante fue que se observó que la inhibición de c-Abl reduce la interacción de APP con BACE1, lo que es consistente con que c-Abl potencia la interacción APP-BACE1 y promueve el procesamiento amiloidogénico de APP y la secreción de Aβ en modelos de NPC. En este trabajo, nosotros reportamos que específicamente la mutación Y682A afecta a la formación del complejo de APP con BACE1. Estos resultados dan nuevos antecedentes para comprender el papel desempeñado por c-Abl en su interacción con APP y en la progresión de la degeneración neuronal. Además, muestran el papel crucial que desempeña el residuo Tyr682 en el control del procesamiento de APP en las células.
Proteomic Analysis of Niemann-Pick Type C Hepatocytes Reveals Potential Therapeutic Targets for Liver Damage
(2021) Balboa Castillo, Elisa Ivana; Marín Marín, Tamara Alejandra; Oyarzún Isamitt, Juan Esteban; Contreras, Pablo S.; Hardt, Robert; Van Den Bosch, Thea; Álvarez Rojas, Alejandra; Rebolledo Jaramillo, Boris; Klein, Andres D.; Winter, Dominic; Zanlungo Matsuhiro, Silvana
Niemann-Pick type C disease (NPCD) is a lysosomal storage disorder caused by mutations in the NPC1 gene. The most affected tissues are the central nervous system and liver, and while significant efforts have been made to understand its neurological component, the pathophysiology of the liver damage remains unclear. In this study, hepatocytes derived from wild type and Npc1(-/-) mice were analyzed by mass spectrometry (MS)-based proteomics in conjunction with bioinformatic analysis. We identified 3832 proteins: 416 proteins had a p-value smaller than 0.05, of which 37% (n = 155) were considered differentially expressed proteins (DEPs), 149 of them were considered upregulated, and 6 were considered downregulated. We focused the analysis on pathways related to NPC pathogenic mechanisms, finding that the most significant changes in expression levels occur in proteins that function in the pathways of liver damage, lipid metabolism, and inflammation. Moreover, in the group of DEPs, 30% (n = 47) were identified as lysosomal proteins and 7% (n = 10) were identified as mitochondrial proteins. Importantly, we found that lysosomal DEPs, including CTSB/D/Z, LIPA, DPP7 and GLMP, and mitocondrial DEPs, AKR1B10, and VAT1 had been connected with liver fibrosis, damage, and steatosis in previous studies, validiting our dataset. Our study found potential therapeutic targets for the treatment of liver damage in NPCD.
La señalización de la quinasa Abl1 restringe la expresión de un programa de genes sinápticos relacionado con la memoria y el aprendizaje.
(2019) González Martín, Adrián; Álvarez Rojas, Alejandra; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
Mediante la memoria y el aprendizaje somos capaces de adquirir, almacenar y recuperar nueva información a lo largo de nuestra vida. Hoy se sabe que para que se forme la memoria es necesaria la modificación de la comunicación entre las neuronas, bien remodelando las espinas existentes o formando nuevas espinas. Para ello, se requiere una regulación tanto a nivel proteico como a nivel genético. Actualmente, se conocen factores de transcripción muy ligados a los procesos de memoria y aprendizaje, como; CREB, MEF2, Npas4 o SRF, entre otros. Además, ha tomado gran relevancia la regulación génica a través de modificaciones epigenéticas, llevadas a cabo, principalmente, por las enzimas HAT y HDAC. La actividad de HDAC2, por ejemplo, regula negativamente la formación de memoria y la plasticidad sináptica. Nosotros hemos descrito que la quinasa ABL1, es capaz de regular factores de transcripción como p73 o TFEB, así como a la HDAC2. La activación de esta última, por ABL1, reprime la expresión de genes sinápticos, como; la sinaptofisina, la sinaptotagmina o subunidades de los AMPAR y NMDAR. Además, el uso de Imatinib para inhibir la activación de ABL1, puede revertir la activación de la HDAC2 y, por tanto, permitir la expresión de genes fundamentales para la comunicación sináptica. A pesar de estos nuevos conocimientos, se desconoce el grupo de genes que se están regulando y que pueden determinar la correcta formación y mantenimiento de la memoria. Basándonos en los antecedentes presentados, nos planteamos la siguiente hipótesis: “La ausencia de ABL1 mejora la memoria y el aprendizaje regulando la expresión de genes involucrados en la plasticidad sináptica”. Para comprobar nuestra hipótesis, primero evaluamos in vivo, si la ausencia de ABL1 en el SNC tenía efectos cognitivos. Para ello, realizamos los tests de MWM, BM y NOR, que evalúan memoria y aprendizaje dependiente del hipocampo. Observamos que los ratones nulos de ABL1 tenían un aprendizaje más rápido y una mayor consolidación de la memoria que los controles. Lo que indicaría que ABL1 participa en la regulación de ambos procesos. A continuación, evaluamos si ABL1 estaría regulando la expresión de genes involucrados con los cambios cognitivos. Así, secuenciamos el RNA hipocampal de ratones nulos de ABL1 y sus respectivos controles, en ambos casos en estado basal y tras un entrenamiento de aprendizaje. Los resultados mostraron que los ratones nulos de ABL1 con aprendizaje presentaban un mayor número de genes con expresión diferencial respecto a los controles durante el aprendizaje que durante el estado basal, por lo que el efecto de ABL1 era debido al aprendizaje. Además, nuestros análisis determinaron que de los genes con una sobreexpresión diferencial por aprendizaje, casi dos tercios pertenecían a los ratones nulos de ABL1, los cuales pertenecen a ontologías relacionadas con la plasticidad sináptica y la regulación del citoesqueleto. Por otro lado, confirmamos mediante RT-qPCR la expresión diferencial de algunos de los genes relacionados con la morfología y plasticidad sináptica. Evaluamos si también había cambios en los niveles proteicos, de dos de los genes seleccionamos, Atad1 y Actr2 que tienen un papel muy importante en la plasticidad funcional y morfológica de las espinas, respectivamente. Ambas proteínas mostraron un aumento en los ratones nulos de ABL1 tras el aprendizaje. Para analizar in vitro los resultados obtenidos, utilizamos cultivos neuronales. Tras inhibir la activación de ABL1 con Imatinib, se hizo un estímulo químico de LTD o LTP para evaluar tanto los niveles de transcrito como proteicos de Arp2 y Thorase. En ambos casos aumentaron significativamente tras la generación de un LTP. Del mismo modo, la inhibición de ABL1 mediante el uso de su shRNA nos permitió observar como la polimerización del citoesqueleto de actina, controlada principalmente por Arp2, estaba siendo incrementada tras el LTP con respecto al control sc-shRNA. Por último, evaluamos si, según las ontologías enriquecidas en nuestro análisis, había cambios en las espinas de los ratones sometidos a aprendizaje. Mediante la tinción de Golgi-Cox pudimos clasificar y cuantificar espinas individuales, observando como la ausencia de ABL1 aumentaba su densidad y las de tipos más maduros tras el aprendizaje. Estas observaciones se correlacionan con sinapsis más estables y eficaces, requisitos indispensables para la formación de la memoria a largo plazo. Todos estos resultados indican que ABL1 esta jugando un rol determinante en los procesos de memoria y aprendizaje, regulando la expresión de genes sinápticos y de remodelación del citoesqueleto, reflejándose en la morfología y densidad de las espinas de los ratones nulos para ABL1 tras el aprendizaje. Además, la inhibición farmacológica de ABL1 aparece como una posible vía para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que involucren deterioro cognitivo.
The C-ABL kinase contributes to the cognitive impairment of transgenic Alzheimer's disease mice
(2020) León Martínez, Rilda; Álvarez Rojas, Alejandra; Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Medicina
C-Abl es una tirosina quinasa que está involucrada en el desarrollo neuronal, neurogénesis, migración neuronal, extensión del axón y plasticidad sináptica. Crecientes evidencias posicionan a la c-Abl en un rol importante en la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Nuestro laboratorio ha mostrado que c-Abl se activa en modelos in vitro e in vivo de la enfermedad, y su activación involucra pérdida sináptica e inhibición de la potenciación a largo plazo inducida por oligómeros Aβ. Además, el tratamiento con Imatinib, un inhibidor de c-Abl, reduce la pérdida neuronal, la hiper-fosforilación de tau y los depósitos Aβ. Mas importante aún el tratamiento con el inhibidor Imatinib disminuye el deterioro en el desempeño cognitivo de animales modelos de EA. No obstante, una de las limitaciones de estos estudios es que lo inhibidores empleados tienen una baja permeabilidad a la barrera hematoencefálica, además de inhibir a otras quinasas como blancos secundarios.En este sentido, nos preguntamos si la c-Abl activada contribuye a la disminución de la conectividad funcional y al déficit cognitivo presente en un modelo animal de la Enfermedad de Alzheimer. Y si bien se ha descrito que en la EA hay alteraciones en la conectividad funcional, no se ha estudiado el rol de la c-Abl en la misma. Para responder a nuestra interrogante evaluamos el efecto de la ablación genética de c-Abl sobre el desempeño cognitivo y la conectividad funcional cortical, en un modelo de la EA. A partir del modelo de Alzheimer doble transgénico APP/PS1 y de la cepa Abl-KO, un ratón que permite la deleción de c-Abl específica en cerebro, generamos una nueva cepa transgénica: APP/PS1/Abl-KO. Así, evaluamos el desempeño cognitivo en cuatro grupos experimentales: WT, Abl-KO, APP/PS1 y APP/PS1/Abl-KO, a través de diferentes pruebas conductuales: Reconocimiento de objeto nuevo (NOR), Memoria de localización de objeto (OLM), Laberinto de Barnes (BM) y Flexibilidad de Memoria (MF). También evaluamos la actividad neuronal intrínseca y la conectividad funcional en el eje hipocampo-corteza prefrontal, para así establecer un correlato neuronal con las funciones cognitivas.Los resultados mostraron que, en el OLM, una prueba dependiente de hipocampo, los animales nulos de c-Abl en el contexto de la enfermedad de Alzheimer (APP/PS1/Abl-KO) mejoraron su capacidad de reconocer el objeto desplazado. También, en el BM, otra prueba dependiente de hipocampo, los animales APP/PS1/Abl-KO encuentran más rápido la plataforma de escape. De manera similar, en el MF los animales APP/PS1/Abl-KO requieren menos intentos para alcanzar el criterio de aprendizaje. Estos resultados sugieren que c-Abl juega un rol deletéreo en la cognición en el contexto de la EA. Interesantemente, c-Abl parece jugar un efecto similar en la disfunción asociada al envejecimiento. Reflejado en la mejora del desempeño cognitivo observada en los animales Abl-KO comparado con los animales WT en el OLM y el BM.Los parámetros neurofisiológicos también mostraron diferencias marcadas entre los grupos experimentales. En el análisis de cros-correlación entre los ripples del hipocampo y las espigas de la corteza prefrontal encontramos que los animales APP/PS1 mostraron una hiperactividad patológica de la corteza prefrontal, la cual no está asociada con el aumento de la tasa de descarga en esta área. Esta hiperactividad disminuyó en los animales nulos de c-Abl en el contexto de la EA. Además, cuando evaluamos la actividad sincrónica entre la corteza y el hipocampo durante la oscilación theta, encontramos que los animales WT y APP/PS1/Abl-KO tenían significativamente mejor coherencia que los animales Abl-KO y APP/PS1. Mientras que los Abl-KO y los APP/PS1 no presentaban diferencia entre ellos. Ambos parámetros mencionados anteriormente son indicativos de la conectividad cerebral, sugiriendo así que la ausencia de c-Abl en el contexto de la EA fortalecería la conexión entre el hipocampo y la corteza prefrontal. Finalmente, el análisis histopatológico sugiere que la ausencia de c-Abl retrasa la acumulación de placas amiloides.En resumen, el presente trabajo realiza dos aportes importantes al campo de estudio de la Enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, confirma el rol de la c-Abl en la patogenia de la EA, que había sido previamente descrito con el uso de inhibidores. En segundo, lugar se describe la participación de la c-Abl en el déficit de la conectividad funcional presente en un modelo animal de EA. En conjunto, los resultados aquí presentados entregan un poderoso respaldo para considerar a la c-Abl un probable blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad.
Vitamin E Dietary Supplementation Improves Neurological Symptoms and Decreases c-Abl/p73 Activation in Niemann-Pick C Mice
(2014) Marín, Tamara; Contreras Soto, Pablo Andrés; Castro, Juan Francisco; Chamorro Veloso, David Daniel; Balboa Castillo, Elisa Ivana; Bosch Morató, Mónica; Muñoz, Francisco J.; Álvarez Rojas, Alejandra; Zanlungo Matsuhiro, Silvana

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