3.06 Facultad de Ciencias Biológicas

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Browsing 3.06 Facultad de Ciencias Biológicas by Author "Álvarez Rojas, Alejandra"

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    C-ABL estabiliza los niveles de HDAC2 por fosforilación en tirosina reprimiendo la expresión de genes neuronales en la enfermedad de Alzheimer.
    (2014) González Zúñiga, Marcelo Andrés; Álvarez Rojas, Alejandra; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo caracterizado por un deterioro cognitivo progresivo. El sello distintivo de los cerebros afectados con la enfermedad de Alzheimer es la presencia de agregados proteicos insolubles. En este sentido, la hipótesis de la cascada del amiloide plantea que la acumulación y agregación del péptido A\03B2 desencadena un conjunto de mecanismos que conducen a la disfunción y la apoptosis de las neuronas. Entre los mecanismos descritos, uno que ha despertado gran interés es la disminución en la expresión de genes neuronales producto del incremento en los niveles de HDAC2. Esta enzima cataliza la deacetilación de las histonas, lo que provoca que la cromatina adquiera una conformación cerrada que es transcripcionalmente inactiva. Actualmente, la evidencia indica que HDAC2 esta involucrada en el deterioro cognitivo y en la disfunción sináptica que caracteriza a la EA. A pesar de que se ha descrito extensamente que el incremento en los niveles de HDAC2 tiene un papel negativo en el desarrollo de la EA, los mecanismos moleculares involucrados en este incremento no están completamente dilucidados. Interesantemente, se ha demostrado en modelos in vitro que la tirosina quinasa c-Abl esta implicada en la represión de genes por un mecanismo epigenético, el cual sería dependiente de la actividad de las HDACs. En neuronas, la tirosina quinasa c-Abl es un actor clave en los procesos neurodegenerativos. En efecto, resultados de nuestro laboratorio han demostrado que la c-Abl es activada y participa en la muerte neuronal, la disfunción y la pérdida sináptica en modelos de la EA.
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    Modulación del procesamiento de la proteína precursora del amiloide por la tirosina quinasa C-ABL y su implicancia en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C /
    (2016) Yáñez Henríquez, María José; Álvarez Rojas, Alejandra; Zanlungo Matsuhiro, Silvana; Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas
    La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un desorden hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones en dos genes que codifican para las proteínas NPC1 y NPC2. Estas proteínas participan en el tráfico intracelular de lípidos y su deficiencia causa la acumulación de colesterol en los lisosomas. Sorpresivamente en distintas regiones del SNC de pacientes NPC, se han detectado aumentos del péptido β-amiloide (Aβ), el elemento patogénico causante de la pérdida sináptica y la muerte neuronal en la Enfermedad de Alzheimer (EA). Estudios in vitro e in vivo indican de que la pérdida de NPC1 conduce a un aumento significativo en los niveles de βCTF y sAPPβ. Resultados de nuestro laboratorio indican que la quinasa c-Abl se encuentra activada en la enfermedad de NPC. Además, c-Abl interactúa y fosforila la proteína precursora amiloide (APP), sin embargo, la relevancia de esta interacción no se ha definido aun. En este trabajo, se observó que la inhibición de c-Abl, mediante el uso de Imatinib un inhibidor específico de c-Abl o expresando un ARN interferente (shRNA) específico para c-Abl, reduce los niveles de Aβ y βCTF y aumenta los niveles de sAPPα en células deficientes de NPC1 que sobreexpresan APP. Consistentemente el tratamiento con Imatinib resultó en una disminución en el procesamiento amiloidogénico de APP en ratones nulos para NPC1. Por otra parte, también encontramos disminución de los niveles de βCTF en cultivos de neuronas corticales derivadas de ratones c-Ablfloxo/floxo Nestin Cre (neuronas nulas para c-Abl).Además, encontramos que c-Abl interactúa con APP y que el motivo -YENP- en la cola citoplásmica de APP es esencial para su interacción con c-Abl. Mediante el uso de imágenes de fluorescencia de vida media (FLIM), se observó que Imatinib redujo significativamente la interacción de APP con c-Abl. Sin embargo, más relevante fue que se observó que la inhibición de c-Abl reduce la interacción de APP con BACE1, lo que es consistente con que c-Abl potencia la interacción APP-BACE1 y promueve el procesamiento amiloidogénico de APP y la secreción de Aβ en modelos de NPC. En este trabajo, nosotros reportamos que específicamente la mutación Y682A afecta a la formación del complejo de APP con BACE1. Estos resultados dan nuevos antecedentes para comprender el papel desempeñado por c-Abl en su interacción con APP y en la progresión de la degeneración neuronal. Además, muestran el papel crucial que desempeña el residuo Tyr682 en el control del procesamiento de APP en las células.